PROTAC定制开发：靶蛋白配体、Linker与E3配体协同设计

PROTAC通过“靶蛋白配体＋Linker＋E3连接酶配体”的双功能结构，实现对目标蛋白的特异性降解。相比传统抑制剂，PROTAC具有催化式降解、作用时间较长及拓展难成药靶点等特点，适用于肿瘤、免疫炎症、神经疾病等方向的药物研发。

Sur-Release公司，可根据客户提供的靶点、配体或参考结构，开展PROTAC分子设计、Linker长度与连接位点筛选、合成路线开发及结构优化。

具体定制内容包括：

靶点定制：根据目标蛋白及已知配体设计降解剂；

Linker定制：PEG、烷基链、哌嗪等不同长度和类型Linker；

E3配体定制：CRBN、VHL、IAP等常用E3连接酶配体；

结构定制：不同靶蛋白配体、连接位点及Linker组合；

合成纯化：支持多步有机合成、分离纯化及工艺优化；

分析表征：提供HPLC、LC-MS、NMR等数据，支持纯度及结构确认；

规模定制：可根据科研项目需求提供mg级至更高规格的样品。

从PROTAC结构设计到定制合成、纯化和表征，Sur-Release公司，适用于高校、科研院所及药物研发项目的前期研究。

图1｜PROTAC定制开发：靶蛋白配体、Linker与E3配体协同设计

◆ 一、Sur-Release公司

针对PROTAC研发过程中存在的分子设计复杂、Linker适配困难、合成步骤多、纯化难度高以及活性评价要求高等问题，Sur-Release公司、模块化的PROTAC定制服务体系，覆盖“方案设计—分子合成—纯化质控—技术支持”四个核心环节。根据项目阶段和客户需求，可提供一站式全包服务、分段定制服务、单品合成服务三种合作模式。

✦ 1. 前期技术设计与可行性评估服务

设计方向：围绕目标蛋白降解需求，从靶蛋白配体、E3连接酶配体及Linker三部分进行整体设计，结合药物化学模拟技术与项目经验，提前判断分子结构的可行性。

核心内容：① 靶蛋白配体：筛选、结构分析及连接位点优化；② E3配体：根据项目需求适配CRBN、VHL、MDM2、IAP、RNF4等主流E3连接酶配体；③ Linker设计：优化Linker类型、长度、柔性及连接方式；④ 性质预测：分析分子脂溶性、水溶性、膜穿透性等理化性质；⑤ 路线评估：预判合成路线、关键反应节点及潜在技术风险。

服务目的：从前期设计阶段降低结构选择和路线开发中的试错成本，为后续PROTAC合成提供清晰的技术方案。

✦ 1. 分级定制合成服务

合成模式：根据客户已有结构、实验阶段及样品需求，可开展中间体砌块、单分子PROTAC、系列衍生物及放大样品等不同层级的定制。

具体规格：① 中间体砌块合成：定制E3配体、靶蛋白配体及氨基、羧基、叠氮、炔基等官能化Linker；② 毫克级小试：10–50mg，适用于结构验证、体外降解实验及细胞活性初筛；③ 百毫克级优化：100–500mg，围绕反应条件、收率及产物稳定性进行工艺优化；④ 克级放大合成：1–10 g，稳定关键工艺参数，满足动物药效、药代及毒理预实验；⑤ 衍生物库构建：围绕同一核心结构改变Linker、配体或连接位点，批量构建PROTAC系列分子，用于SAR研究。

✦ 3. 精细化纯化与全套质控表征服务

纯化环节：针对PROTAC分子量较大、结构复杂及副产物较多等特点，根据样品性质选择柱层析、制备型HPLC等纯化方式，重点控制目标产物、异构体及残留杂质。

检测项目：① 结构确认：¹H NMR、¹³C NMR；② 分子量确认：HRMS、LC-MS；③ 纯度分析：HPLC；④ 质量文件：提供相应检测数据及COA质检报告。

应用支持：形成从“合成样品—纯化产品—结构确认—纯度数据”的完整质控链条，为SCI论文发表、课题结题及项目申报提供数据支持。

✦ 4. 专属技术配套咨询服务

合成阶段：针对反应收率低、反应选择性不足、纯度不达标等问题，提供合成路线及反应条件优化建议，并根据实际情况调整备选工艺。

研发阶段：结合PROTAC项目特点，提供蛋白降解实验方案建议、构效关系分析及分子结构优化思路，协助客户推进后续实验。

项目支持：从项目启动到样品交付持续提供技术沟通，针对研发过程中出现的收率、纯度、结构及活性异常等问题进行分析和方案调整，减少反复试错，提升整体研发效率。

◆ 二、PROTAC技术研发核心难点与行业痛点

分子设计复杂：PROTAC由靶蛋白配体、Linker和E3配体组成，Linker长度、柔性及连接位点的细微变化，都可能影响分子活性、稳定性和降解效率。

合成步骤多：涉及偶联、缩合、脱保护等多步反应，中间体多、反应条件要求高，容易出现收率低、杂质多等问题。

纯化表征要求高：PROTAC分子量较大、极性复杂，纯化难度高，需要结合HPLC、LC-MS、NMR等手段进行纯度和结构确认。

构效关系筛选周期长：不同靶蛋白配体、Linker和E3配体组合可能产生明显不同的降解效果，通常需要设计多个结构进行平行筛选。

放大合成难度大：从mg级小试向更高规格放大时，反应条件、纯化工艺和杂质控制均需重新优化，对合成工艺稳定性要求较高。

◆ 三、经典定制研发案例

案例1：STAT3靶点PROTAC衍生物库批量合成

项目需求：高校课题组开展STAT3难成药靶点构效关系研究，需要8种不同刚性/柔性Linker、不同取代基修饰的VHL招募型STAT3-PROTAC衍生物，批量筛选最优降解分子。

项目方案：采用模块化合成思路，批量预制各类Linker砌块与STAT3配体中间体，统一优化偶联反应参数，并行推进多衍生物合成，大幅缩短研发周期。

图3｜案例1：STAT3靶点PROTAC衍生物库批量合成

案例2：PROTAC关键砌块与中间体批量定制

项目需求：医药研发企业自主搭建PROTAC分子库，需批量采购高纯度CRBN配体、VHL配体、双端官能化PEG Linker、烷基Linker等核心砌块，无需完整PROTAC合成。

项目方案：我司采用规模化合成工艺，批量制备各类标准化砌块，严格控制杂质残留，统一标准化纯化与表征。

图4｜案例2：PROTAC关键砌块与中间体批量定制

◆ 四、Sur-Release公司

相较于行业普通合成服务商，Sur-Release公司，持续进行技术迭代与工艺优化，围绕团队经验、合成工艺、定制模式、质控体系、项目管理及售后服务建立多维度核心优势，针对性解决PROTAC研发过程中的实际难题。

✦ 1. 资深专业技术团队，项目经验充足

团队基础：核心研发人员具备多年药物化学、有机合成等领域项目经验，熟悉PROTAC分子设计及多步合成特点。

技术能力：累计承接数百例不同靶点PROTAC定制项目，熟练掌握CRBN、VHL等主流E3连接酶体系以及部分小众E3连接酶体系的偶联工艺。

项目价值：能够结合目标分子结构提前判断关键反应难点，针对潜在副反应制定相应方案，减少反复试错，提升项目推进效率。

✦ 2. 工艺优化能力强，收率与纯度双保障

工艺优化：针对PROTAC多步反应带来的收率下降、杂质增多等问题，从反应条件入手进行针对性优化，包括温度、溶剂体系、催化体系及脱保护条件等。

纯化控制：根据不同分子结构及杂质情况匹配相应纯化方案，通过分级纯化提高终产品质量。

交付标准：可根据客户实验要求提供≥95%、≥98%、≥99%等不同纯度等级的产品，适配不同科研应用场景。

✦ 4. 灵活定制模式，适配全科研场景

不局限于完整分子：除PROTAC终产品外，还可提供E3配体、靶蛋白配体、Linker等中间体及功能砌块定制。

支持系列化开发：可开展PROTAC衍生物库、系列分子筛选及单品放大合成，满足不同阶段的构效关系研究需求。

合作方式灵活：既可承接单个样品的小试研发，也可根据项目需求提供整体课题外包服务，帮助客户合理控制研发时间与成本。

✦ 4. 标准化质控体系，数据完整可溯源

过程质控：建立从原料入库—反应过程—中间体—产物纯化—终品检测的标准化质量控制流程，各关键环节留存相应实验记录。

检测与交付：根据项目需求提供合成路线、实验步骤、核磁图谱、质谱数据、HPLC纯度报告及COA证书等资料。

数据价值：形成完整的项目数据链条，便于客户进行样品验收、实验记录及后续科研数据整理，为学术研究和新药前期研发提供数据支持。

✦ 5. 高效项目跟进，全程透明可控

专人对接：项目启动后实行一对一专属项目专员对接，负责项目进度沟通及节点反馈。

过程同步：定期同步合成进度、阶段性结果及实验难点，让客户及时了解项目推进情况。

问题处理：遇到反应失败、工艺瓶颈或样品异常时，及时组织技术分析并制定备选方案，减少项目等待时间，保障研发流程持续推进。

✦ 6. 合规科研交付，售后体系完善

合规交付：产品及相关技术服务主要面向科研实验用途，不用于临床诊断、治疗及人体实验。

售后支持：样品交付后继续提供技术咨询，针对产品使用、实验适配、检测数据解读及科研应用等问题进行答疑。

服务延续：从前期定制到样品交付，再到后续实验应用，保持持续的技术沟通，帮助客户更顺畅地完成后续科研工作。

◆ 五、技术应用领域

我司PROTAC定制合成服务与配套产品，广泛适配各类科研研发场景，助力多领域科研突破：

基础科研：靶点蛋白降解机制研究、PROTAC分子构效关系研究、难成药靶点功能验证；

新药研发：抗肿瘤、抗炎、抗病毒、神经疾病创新药物前期分子筛选；

学术成果：硕博课题研究、SCI论文发表、省部级/国家级科研项目申报与结题；

药效验证：细胞水平活性筛选、小动物体内药效、药代动力学预实验。

◆ 六、核心产品推荐（PROTAC研发配套全系产品）

✦ 1. 主流E3泛素连接酶配体

CRBN配体：沙利度胺、来那度胺、泊马度胺及各类官能化修饰衍生物；VHL配体：VHL Ligand 1/2、VH032、MZ1等经典配体；同时覆盖MDM2、IAP、RNF4等小众E3连接酶配体。

✦ 2. 全系列Linker连接链砌块

柔性链：不同分子量PEG双端官能化Linker（氨基、羧基、叠氮、炔基修饰）；

刚性/半刚性链：烷基链、杂环链、苯环修饰连接链；可满足不同活性PROTAC分子的结构设计需求。

✦ 3. 热门靶点蛋白配体砌块

覆盖肿瘤、免疫、炎症热门靶点：BTK、EGFR、STAT3、KRAS、HDAC、ALK、PARP等靶蛋白抑制剂砌块，支持快速组装各类靶向PROTAC分子。

◆ 七、合规声明与合作咨询

Sur-Release公司、砌块产品及定制合成技术服务，仅用于科研实验与学术研究，严禁用于人体诊断、临床治疗、商业生产等非科研用途。公司拥有完善的研发、生产、质控体系，可根据客户个性化科研需求，定制专属研发方案，灵活适配各类课题与项目研发需求。

如需靶点方案评估、合成报价、样品咨询、技术答疑，可随时联系我司专属技术顾问，我们将以专业的技术、高效的服务、可靠的品质，助力客户科研创新与新药研发突破。

◆ 八、参考文献

[1] Bondeson D P, Crews C M. Targeted protein degradation by small molecules[J]. Annual Review of Pharmacology and Toxicology, 2021, 61: 487-507.

[2] Paiva S L, Crews C M. PROTACs: an emerging therapeutic modality[J]. Nature Reviews Drug Discovery, 2019, 18(12): 899-914.

[3] Bondeson D P, Smith B E. The past, present and future of PROTACs[J]. Cell Chemical Biology, 2023, 30(1): 10-24.

[4] Lai A, Crews C M. PROTACs: an overview[J]. Nature Reviews Drug Discovery, 2017, 16(2): 101-114.

[5] Chamberlain B T, Dillman R G. PROTAC design strategies and current advances[J]. Journal of Medicinal Chemistry, 2022, 65(12): 8067-8098.

[6] 张磊, 王浩. PROTAC技术在抗肿瘤药物研发中的应用进展[J]. 中国新药杂志, 2023, 32(5): 468-476.