FAP 靶向纳米系统：肿瘤相关成纤维细胞的「清道夫」靶点

FAP 靶向纳米系统：围绕该靶点的递送机制要点、代表性应用案例与站内现货、表征服务一览。所有试剂与服务仅限科研用途，不提供临床/人体用途。

FAP 靶向纳米递送示意图

◆ 一、FAP：机制与科研定位

成纤维细胞激活蛋白 α（FAP-α）是一种 II 型跨膜丝氨酸蛋白酶，属于二肽基肽酶家族，具有 post-proline 切割特异性。生理状态下 FAP 在健康成人组织中几乎不表达，仅在伤口愈合、纤维化与胚胎发育过程中短暂出现；其主要生理功能为调控细胞外基质重塑与成纤维细胞活化。

在疾病角色上，FAP 是肿瘤相关成纤维细胞（CAF）最经典的标志物之一，在约 90% 的上皮肿瘤基质中高度表达，而在正常组织几乎阴性，这种「肿瘤基质特异性」使其成为肿瘤诊疗的「清道夫」靶点：既可靶向清除免疫抑制性 CAF，又可作为影像探针锚定肿瘤边界。除肿瘤外，FAP 在类风湿关节炎的成纤维样滑膜细胞（FLS）、肺纤维化、肝硬化与动脉粥样硬化斑块中亦显著上调，是纤维化与炎症性疾病共同的治疗靶点。

作为纳米递送靶点，FAP 的独特优势在于「基质锚定」：CAF 覆盖肿瘤实质外围，靶向 FAP 的纳米粒可先富集于基质形成「药物库」，再缓慢渗透至肿瘤实质，特别适合递送小分子抑制剂、促纤维化逆转药物或免疫调节分子。FAP 的酶活性亦可被用于激活式探针（如 FAPI 类放射性示踪剂），实现诊疗一体化。

◆ 二、FAP 靶向纳米系统的核心设计

结合单元首选抗 FAP 单克隆抗体（如靶向 FAP 胞外域的抗体），或小分子抑制剂衍生物（FAPI 类，基于喹啉骨架）作为配体——后者分子量小、组织穿透快、免疫原性低，更适合影像与短半衰期应用。适配体与肽配体（如 FAP 底物肽）亦可作为低成本替代。

载体选型需匹配「基质富集-缓慢释放」逻辑：脂质体与聚合物胶束适合包载小分子化疗药或激酶抑制剂；LNP 用于 siRNA/mRNA（如抗纤维化因子或免疫调节因子）；无机或杂化载体（如磁性纳米粒、介孔二氧化硅）适合影像导航与磁热联合。偶联化学上，FAPI 类小分子常经 PEG 链与载体表面氨基/羧基偶联，抗体经 Mal-PEG-DSPE 硫醚键插入。配体密度按 FAPI/磷脂摩尔比约 1%–5% 或抗体/磷脂约 0.5%–2% 梯度优化，需平衡 CAF 结合力与非特异肝脾摄取；对酶活性依赖的激活式探针，还需验证偶联后配体对 FAP 酶活性的抑制常数变化。

◆ 三、典型应用案例

案例 1（FAP 靶向 PET 探针的临床前验证）：新型螯合剂 Dar3A 构建的 FAP 靶向探针 [68Ga]Ga-SMIC-3101 在 U87MG 荷瘤鼠中显示快速肿瘤摄取，2 小时与 4 小时的肿瘤摄取值分别为 12.73 ± 1.68 与 10.64 ± 2.88 %ID/g，显著高于 DOTA 类 [68Ga]Ga-FAPI-04 的 0.66 ± 0.22 与 0.51 ± 0.10 %ID/g，且已进入首次人体评价阶段，显示出新螯合架构对 FAP 影像灵敏度的提升¹。

案例 2（FAP 脂质体递送川楝素治疗类风湿关节炎）：FAP-α 靶向脂质体负载川楝素（Toosendanin），精准递送至类风湿关节炎模型中活化的成纤维样滑膜细胞，诱导 G2/M 期阻滞，滑膜增生与关节破坏显著减轻，炎症评分较游离药物组下降约 50%–70%，并减少了系统毒性²。

案例 3（FAPI 工程化纳米探针治疗胃癌腹膜转移）：FAPI 工程化的纳米探针负载铁死亡诱导剂，在胃癌腹膜转移模型中实现「点亮式」磁共振成像与双细胞（肿瘤细胞 + CAF）铁死亡治疗，腹膜结节数量较对照组减少约 60%–80%，影像信号强度与病灶富集高度相关³。

◆ 四、联合策略或优势场景

FAP 系统的优势场景集中在三类。其一为肿瘤基质清除：FAP 靶向纳米粒负载 CAF 毒性药物（如烷化剂、促凋亡肽）可「掏空」肿瘤基质、解除 CAF 介导的物理与免疫屏障，与 PD-1 抗体联用时 T 细胞浸润显著增加。其二为纤维化与关节炎：在类风湿关节炎与肺纤维化中，FAP 靶向可实现「病变成纤维细胞特异性给药」，案例 2 的 G2/M 阻滞策略即为代表。其三为诊疗一体化：FAPI-PET 探针（如案例 1）已用于多种肿瘤的临床诊断（包括腮腺 Warthin 瘤的鉴别），FAP 靶向纳米粒则可同步递送治疗载荷，实现「同靶点诊疗闭环」。此外，FAP 靶向 LTβR 激动剂纳米系统可驱动肿瘤内高内皮微静脉（HEV）形成，将「冷肿瘤」转化为免疫浸润型，是联合免疫治疗的新方向。

◆ 五、实验方案要点

推荐六步验证路径。1）偶联：FAPI 类配体或抗 FAP 抗体经 Mal-PEG-DSPE 插入脂质体，或以 EDC/NHS 偶联至聚合物/无机载体，HPLC 与 SEC 确认偶联效率与游离配体去除。2）表征：DLS、Zeta 电位、TEM，靶向化后粒径增幅宜小于 20 nm。3）配体定量：荧光标记配体定量表面密度，报告配体/载体摩尔比。4）释放：生理与酶解条件下测释放曲线。5）摄取与机制：FAP 高表达 CAF 细胞与 FAP 阴性成纤维细胞对比，设游离 FAPI 竞争阻断组（约 10–50 倍过量）验证靶向特异性。6）体内：PET/CT 或近红外荧光追踪肿瘤与基质分布，设裸载体、游离药物对照，取肿瘤做 α-SMA 与 Masson 染色评估基质重塑，每组建议 n≥6。

FAP 靶向纳米递送示意图

◆ 六、参考文献

[1] Development of Dar3A Chelator and Construction of FAP-Targeted PET Probe as Proof of Concept and for First-in-Human Evaluation（Journal of Nuclear Medicine，2026）

[2] FAPα targeted liposomal delivery of Toosendanin enables G2/M phase arrest for effective rheumatoid arthritis therapy（Nano Research，2026）

[3] FAPI-engineered nanoprobe induces dual-cell ferroptosis therapy and enables light-up magnetic resonance imaging for gastric cancer peritoneal metastasis（Materials Today Bio，2025）

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