《Int J Nanomedicine》综述：LNP正在改写肿瘤免疫治疗——从CAR-T工厂到体内疫苗，一支纳米颗粒全接管【图解】

◆ 文献简介

基本信息
论文题目：Advancing Cancer Immunotherapy Using Lipid Nanoparticle-Based Approaches
DOI：10.2147/IJN.S541061
发表期刊：International Journal of Nanomedicine（2025）

图1 平台总览：四样脂质+一条核酸，微流控里自组装
先垫几句常识。LNP是1–200 nm的球形颗粒，内部水相腔+外层脂质双分子层，标准配方四件套：可电离脂质、辅助磷脂、胆固醇、PEG-脂。可电离脂质带叔胺头基——中性pH不带电、酸性pH质子化带正电——制备瞬间靠静电抓住带负电的核酸磷酸骨架完成包裹；细胞把它内吞进内体后，内体酸化让脂质再度带电、与内体膜失稳融合，货物释放入胞质，这套"酸触发越狱"是平台的核心魔法。DSPC/DOPE撑膜结构（DSPC是Onpattro®与两款新冠mRNA疫苗的现役辅助脂），胆固醇填补间隙调控流动性，PEG-脂撑起水化外壳延长循环。图1A给出制备：含脂乙醇相与含核酸水相在微流控通道内混沌混合、一步自组装，缓冲液pH、脂/核酸比、流速是三大工艺旋钮；图1B给出胞内命运：mRNA直接在胞质翻译（6–24小时达峰），siRNA走基因沉默，DNA须入核转录（24–72小时达峰），payload大、不整合基因组是它对病毒载体的两大优势（图1）。

表1 mRNA与DNA：快慢各有道，储运两重天
该装RNA还是DNA？表1把两条路线摊开对比：mRNA即到即译、瞬时可控——适合CAR-T这种"表达几天就该收手"的场景，也限制细胞因子的全身暴露；但它易水解，须-20~-80℃冷链。pDNA入核才表达、慢而持久，更适合疫苗要"长期抗原曝光"的诉求，且化学稳定、可温和温度甚至常温储运。临床上两边都有旗帜：mRNA端是Moderna个体化新抗原疫苗mRNA-4157（V940）联合帕博利珠单抗治疗术后黑色素瘤、2期（NCT03897881）改善无复发生存，BioNTech BNT111（RNA-LPX）黑色素瘤Lipo-MERIT 1期（NCT02410733）及联合cemiplimab的2期（NCT04526899）；DNA端是抗HPV16/18 E6/E7的疫苗VGX-3100（电穿孔递送，多项试验）与瘤内IL-12质粒tavokinogene telseplasmid（NCT01502293等）。翻译成白话：要"快起快落"选RNA，要"久驻慢炖"选DNA，冷链与稳定性决定谁能走下富裕国家走进基层。

图2 生产模式对决：外周血建厂 vs 一针体内编程
CAR-T该在体外造还是体内造？图2A是现行ex vivo产线：采外周血→分离淋巴细胞→抗CD3微珠激活→LNP/病毒/电转导入CAR基因→IL-2/IL-7/IL-15扩增成熟→流式核CAR表达、活率、无菌、杀伤效价逐批放行→回输患者。有效，但昂贵、耗时、依赖高规格设施，且体外培养本身可能诱导T细胞耗竭。图2B是LNP给出的颠覆选项：表面修饰抗CD3抗体或T细胞特异性配体的LNP直接静脉注射，受体介导内吞后在体内让T细胞自己长出CAR——省去细胞分离与扩增全链条，处理时间、成本、基础设施需求同步断崖式下降，还天然规避整合载体的插入突变与组成型表达引发的B细胞再生障碍、ICANS等长期毒性。综述还点了技术细节：筛选新型可电离脂质可提升T细胞转染；变脂质摩尔比+DNA凝聚剂P3000的组合，让Jurkat细胞在48小时间隔反复递送pDNA后仍维持活力与持续瞬时表达，优于电转和商用转染试剂（图2）。

图3 细胞免疫治疗家族：TIL、TCR-T、CAR-T三条血脉
LNP服务的不只是CAR-T。图3把过继性细胞治疗（ACT）三兄弟画清：CAR-T与TCR-T（上排）——外周血T淋巴细胞经转导表达目标受体后扩增回输，CAR的精髓是不依赖MHC呈递直接识别表面抗原，正好绕开肿瘤常用的"MHC下调"逃逸术；TIL（下排）——从切除的肿瘤组织里分离天然浸润淋巴细胞，体外激活扩增后回输，带着一整支"多特异性部队"。嵌合受体概念1980年代末提出，历经数代CAR结构优化（共刺激域迭代），目标是更强存活、更少耗竭、更深实体瘤浸润。获批产品大多打CD19与BCMA（血液肿瘤），肝细胞癌、儿科肿瘤、神经母细胞瘤等实体瘤管线仍在爬坡。LNP在此图谱里的切入点是"制造端"：用瞬时mRNA表达替换稳定整合，把三代技术共有的生产瓶颈一并松动（图3）。

图4 TRAIL机制图：细胞因子/死亡配体的"自分泌+旁分泌"双杀
递送进去的基因怎么杀肿瘤？图4给了一个漂亮样例：LNP递送mRNA-TRAIL——TNF相关凋亡诱导配体，颗粒被肿瘤细胞内吞、mRNA入胞质翻译成TRAIL蛋白分泌出胞，既可自分泌（作用于分泌它的癌细胞自身死亡受体）也可旁分泌（波及邻周肿瘤细胞），结合死亡受体后依次激活caspase-8、caspase-3级联，走经典外源性凋亡通路。这正是"把药厂搬进体内"逻辑的微观版本：不输注蛋白药物，而让靶细胞自己短时生产。同思路放大到免疫因子全家桶：IL-21/IL-7 mRNA-LNP增加结直肠癌与乳腺癌模型的CD8+浸润，IL-2 mRNA-LNP缩小结直肠癌瘤体，4T1乳腺癌模型经IFNα2 mRNA-LNP治疗后CXCL9/CXCL10趋化因子上调、原发灶缩小，黑色素瘤模型IL-12 mRNA-LNP增强CD8+应答；瘤内注射IL-12/IL-23/TSLP组合LNP（mRNA-2752）±度伐利尤单抗已推进到1期临床（NCT03739931）（图4）。

图5 抗体修饰LNP：给颗粒装上"导航"
最后一图回答靶向问题。先铺垫一个概念：过去几十年，学界把纳米颗粒在肿瘤里的蓄积归功于EPR效应——肿瘤血管内皮长得潦草、细胞间隙大，淋巴回流又差，颗粒"漏进去就出不来"。新证据却泼了冷水：被动渗漏只占很小一部分，颗粒更多是被内皮细胞主动"搬运"过血管壁的。理解了这一点，才明白为什么单纯把颗粒做小不够，必须给表面装导航。LNP表面偶联抗体/肽后，可选择性递给肿瘤细胞，同时显著压低肝脏等非靶器官的非特异摄取（图5）。机制背景：静脉注射的LNP会被血浆ApoE包上蛋白冠、经LDL受体直送肝细胞——这是几十年绕不开的"肝Trap"。破法有二：一是化学筛选，DNA条形码技术一管定量数百配方的递送分布，近期筛94种LNP就找到了优先向头颈鳞癌递送mRNA的组成；二是生物学导航，把血凝素HA表位嵌入LNP、用双特异性抗体做"桥"对接PD-L1、CD4、GRP78乃至EGFR/PSMA，BsAb一端抓LNP一端抓靶细胞，体内外转染效率双双提升，还让"体内生成双抗"成为可能——Blinatumomab式CD3×肿瘤抗原双抗不再靠持续蛋白输注，而由LNP递送编码序列在体内表达。靶向配体、可降解低免疫原性脂质、AI配方优化被综述列为平台下一步的三大主攻。

研究总结
这项综述把LNP平台归纳为一句话：可电离脂质+三辅脂的模块化配方，微流控一步自组装，mRNA走快通道、DNA走持久通道；它向CAR-T制造端注入瞬时表达与体内编程两种解法，向疫苗端提供新冠级验证的递送底座（mRNA-4157+BNT111双旗舰在跑），向细胞因子端把"高剂量全身毒性"改写为"瘤内自产缓释"，向双抗端输出体内编码与表面导航两种新形态。换一种脂质、配一种抗体、装一条核酸，同一平台即可在癌症、自免、感染与罕见病间平移——递送，才是免疫治疗下半场的统一战场。

（本文配图缺失，发布时需从原文 https://www.dovepress.com/article/download/107697 手动截图）

◆ 关于纳米医学网（舜纳纳米）

本文全景图里的每一块拼图，都是纳米医学网（Sunlipo Biotech，www.med-nanotech.com）服务目录上的常规项目：脂质体与LNP递送系统构建（可电离脂质筛选与微流控工艺）、核酸药物递送设计（mRNA/小核酸药物原料）、磷脂-PEG-靶分子偶联物（抗CD3抗体/肽配体表面功能化）、粒径电位/TEM/ICP-MS表征检测，再到活体荧光/MRI成像与体内靶向分布检测、临床前药效与安全性评价，"设计→制备→表征→动物验证"一站式交付，帮课题组把蓝图落成数据。

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参考资料：https://doi.org/10.2147/IJN.S541061
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