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《STTT》Highlight：一支LNP同时装siRNA与IL-2 mRNA——Mayo团队解读慢性乙肝双RNA疗法，98.5%基因型覆盖+T细胞重燃【详读】

来源于：纳米医学网 | 作者：小 N | 发布时间：2026-10-28 | 浏览：3

《STTT》Highlight：一支LNP同时装siRNA与IL-2 mRNA——Mayo团队解读慢性乙肝"双RNA疗法"，98.5%基因型覆盖+T细胞重燃

《STTT》Highlight：一支LNP同时装siRNA与IL-2 mRNA——Mayo团队解读慢性乙肝

◆ 一、（模式一：小节标题叙述式）

乙型肝炎病毒（HBV）感染仍是全球最沉重的慢性传染病负担之一。急性感染后，约5–10%的成年人无法清除病毒、转为慢性乙肝（CHB），婴幼儿与儿童感染后慢性化风险更高。CHB患者需终身与病毒周旋：现行一线疗法是核苷（酸）类似物——替诺福韦、恩替卡韦这类"复制抑制剂"，把病毒逆转录这一步按下去，让HBV DNA长期测不到；但它们动不了病毒的"老根"，停药即反弹，"功能性治愈"（HBsAg持续清除、伴或不伴抗体血清转换）至今难得。RNA干扰（RNAi）技术带来新曙光：小干扰RNA（siRNA，一段约21个碱基的双链RNA，能引导细胞内的沉默机器精准降解匹配的病毒mRNA）可在转录后层面"团灭"病毒蛋白工厂，JNJ-3989（ARO-HBV）、VIR-2218、AB-729等多个siRNA管线已进入临床评价并对HBV转录本实现广谱抑制。但即便如此，病毒根除仍未实现——原因出在cccDNA上。共价闭合环状DNA（covalently closed circular DNA，cccDNA）是HBV基因组在肝细胞核内形成的超稳定环状分子，相当于病毒藏在细胞核里的"备份母盘"，现有siRNA无法直接消灭它，只能持续压制其转录产物，因此需要反复给药，长期看还有耐药风险。两大痛点交织：病毒储库清不掉，免疫战局扳不回。近日，Signal Transduction and Targeted Therapy 刊发美国梅奥医学中心 Hari Krishnareddy Rachamala 与印度基督教医学院（CMC Vellore）Srujan Marepally 联合撰写的 Research Highlight，解读Zai W./Min Y.等同期发表于同刊（2024;9:150，DOI: 10.1038/s41392-024-01871-8）的工作——用脂质纳米颗粒（LNP）同时递送多路siRNA与IL-2 mRNA，抗病毒与免疫重建两线并进（Highlight本身 DOI: 10.1038/s41392-024-02026-5）。

图1 HBV感染机制与siRNA+IL-2 mRNA双RNA疗法示意图

◆ 二、泛基因型多功能siRNA：打"备份母盘"的转录本

先垫一句常识：siRNA 本身是一段约 21 个碱基的双链 RNA，进入细胞后被 RISC（RNA 诱导沉默复合体）"解旋编分"，其中一条链充当导航，找到完全匹配的 mRNA 即剪断——这就是 RNA 干扰（RNAi）。它的特点是"可编程"：只要知道病毒序列，就能定制沉默它的钥匙；难点则在于病毒会突变、钥匙会失效。

被解读研究的第一条腿，是把siRNA设计得"打不尽、变不动"。团队先合成20条靶向HBV基因组保守序列（不同基因型之间几乎不变的区段）的siRNA，逐一筛选RNA干扰效力，考核指标是抑制HBV复制与压低病毒抗原表达（如HBsAg，临床上追踪疗效的血清学标杆）的能力。最终挑出表现最佳的两条组合——这对组合覆盖98.5%的HBV基因型。为什么强调"多功能+保守区"？因为靶点多、且落在病毒"不能变异的地方"，单点突变不再足以逃逸，病毒耐药的概率被显著压低；多条siRNA还产生协同抗病毒效应，等效剂量可以下降、脱靶风险随之减少，方案更简单、患者更安全——这对病毒持续存在且突变常见的CHB尤为关键。一句白话：与其押宝一把钥匙锁一个门，不如同时设两道所有乙肝毒株都拆不掉的锁；病毒想变也无处可变，变了也逃不出第二把锁的射程。这也呼应了RNAi赛道近年从"单靶点"转向"多靶点鸡尾酒"的设计趋势——靶点越多，越接近把病毒锁死在保守区里。

◆ 三、第二腿：IL-2 mRNA 唤回休眠的T细胞

只压病毒不够，CHB的另一半困局是免疫耐受：特异性T细胞长期被高负荷病毒抗原"灌输"至耗竭状态，就像哨兵看多了假警报反而失灵。团队选择白介素-2（IL-2）mRNA作为免疫增援——IL-2是免疫系统的"生长因子"，推动初始T细胞增殖分化为效应T细胞，增强细胞毒性T淋巴细胞（CTL）与NK细胞对感染肝细胞的杀伤，还支持B细胞产抗体。但IL-2是双刃剑，剂量失控会诱发自身免疫，且直接注射IL-2蛋白半衰期短、易激起抗IL-2抗体。用mRNA递送就绕开了这些坑：细胞自己当"制药厂"持续表达，产量可通过mRNA稳定性与剂量精细调校，也规避了抗药抗体风险。翻译白话：蛋是自家庭院里的鸡，不是冷冻柜里的鸡——想多下几天蛋，得先把鸡养进院子。两条腿汇于同一载体：LNP——磷脂胆固醇自组装的纳米囊泡（可电离脂质+辅助磷脂+胆固醇+PEG-脂质的四件套，粒径约百纳米），既保护RNA在血里不被核酸酶降解，又在肝脏缓释递送；被解读工作用FDA已批准疫苗同款可电离脂质SM-102优化处方，与共脂及HO-PEG2000-DMG调整摩尔比，把siRNA与mRNA高效送进肝细胞——选SM-102的理由很现实：人体安全性已被新冠疫苗亿万剂验证，肝靶向性又恰好对HBV的主战场（图1）。

◆ 四、双通路读出：抗原下降+T细胞重燃

临床前在 rAAV-HBV1.3 小鼠模型（用重组腺相关病毒把HBV基因组片段导入小鼠肝细胞、建立慢性感染；选它是因为小鼠本身不感染HBV，只能"借船出海"）验证：双siRNA-LNP稳定性、效力与安全性俱佳；化学修饰（2'-O-甲基与2'-氟，给核糖"戴盔"以抗核酸酶）进一步提升siRNA稳定性；单次与多次给药方案均显著压低病毒抗原与HBV DNA。而siRNA+IL-2 mRNA联用（tLNP/siHBV-IL2）组病毒载量下降更显著，机制读出来自两条互补通路：RNAi清除HBsAg（乙肝表面抗原，病毒颗粒的外壳蛋白，也是免疫耗竭的主要抗原来源）+IL-2蛋白表达诱导强劲HBV特异性CD4+与CD8+ T细胞应答——抗原负荷降下来、T细胞战力提上去，正好互解彼此的短板。

◆ 五、Highlight的冷静批注：模型与药代两大短板

评论作者也点出可改进处。其一，动物模型不够"真"：rAAV-HBV1.3 中的AAV不整合入宿主基因组，难以完全复刻人HBV感染中基因组整合的常态；未来可考虑rAAV-HBV1.3叠加携带HBV整合片段的慢病毒的"双病毒策略"模型。其二，siRNA与mRNA药代不同步：化学修饰siRNA药效持续约一周，IL-2 mRNA表达仅约24小时；T细胞激发又需较高mRNA剂量。解法初现：Daniel P.（Peters等）近期证明在IL-2 mRNA转录本上融合白蛋白序列，可让细胞因子表达更强劲、融合蛋白稳定延长至2天——降剂量、提翻译效率，安全窗口就能再宽一分。

这项被解读工作证明，LNP包载的"多路siRNA+IL-2 mRNA"可在慢性乙肝临床前模型中同时实现病毒抗原控制与T细胞免疫重建，为功能性治愈提供了"降抗原+提免疫"双引擎策略。Highlight结语的想象空间更大：此路不止HBV——任何慢性病毒感染，只要能设计保守区多功能siRNA并配上免疫增援mRNA，同一LNP平台皆可平移；甚至向"功能性治愈多病原"的广谱抗RNA病毒疫苗化疗法延伸。

图1 HBV感染机制与siRNA+IL-2 mRNA双RNA疗法示意图

◆ 关于纳米医学网（舜纳纳米）

纳米医学网（Sunlipo Biotech，www.med-nanotech.com）是生物纳米医工技术服务平台，与本文对口的能力包括：脂质体与LNP递送系统构建（siRNA/mRNA多载共递送处方优化）、核酸药物（siRNA/mRNA）原料与2'-OMe/2'-F化学修饰、活体荧光/病毒载量与抗原表达等体内靶向分布检测，以及临床前药效与安全性评价，一站式覆盖"设计→制备→表征→动物验证"全链条。

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参考资料：https://doi.org/10.1038/s41392-024-02026-5
被解读原文：https://doi.org/10.1038/s41392-024-01871-8
全文链接：https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC11544158/
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【配图：imgs/f1.jpg｜图1 HBV感染机制与siRNA+IL-2 mRNA双RNA疗法示意】（注：自动抓取的 f1.jpg 实为出版社反爬 HTML 占位页、非有效图片，发布时需从原文 https://doi.org/10.1038/s41392-024-02026-5 手动截图 Fig.1）

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