CD28 靶向纳米系统：T 细胞活化核心共刺激受体的作用机制与科研定位

CD28 靶向纳米系统：围绕该靶点的递送机制要点、代表性应用案例与站内现货、表征服务一览。所有试剂与服务仅限科研用途，不提供临床/人体用途。

CD28 靶向纳米递送示意图

◆ 一、CD28：机制与科研定位

CD28 是表达于约 90% CD4+ T 细胞与 50% CD8+ T 细胞表面的共刺激受体，属 Ig 超家族，其胞外域以同源二聚体形式与抗原提呈细胞表面的 B7-1（CD80）、B7-2（CD86）结合。TCR 识别 pMHC 提供第一信号，CD28 共刺激提供第二信号，二者叠加决定 T 细胞是走向完全活化、增殖与细胞因子分泌，还是进入无反应（anergy）或耗竭状态。

疾病角色上，CD28 信号过强或过弱都与病理相关：过强可放大自身免疫与炎症，过弱则导致抗肿瘤免疫不足。值得注意的是，近年研究发现在多种实体瘤中癌细胞自身可异常表达 CD28 并劫持共刺激信号促进免疫逃逸与 PD-L1 上调，这使 CD28 的角色从「T 细胞活化开关」扩展为「肿瘤内在的可干预节点」。科研定位由此分化出两条纳米技术路线：一是以 CD28 抗体或配体构建 T 细胞体外扩增与体内活化佐剂（CD28 超级激动剂）；二是以 CD28 siRNA 做肿瘤特异性敲低，重塑肿瘤微环境并解除抗 PD-1 耐药。

◆ 二、CD28 靶向纳米系统的核心设计

识别单元按功能分两类：扩增/激活类采用抗 CD28 单抗（或单臂 Fab 避免交联过度）、CD80/CD86 胞外域或超级激动剂抗体；敲低/阻断类采用 CD28 siRNA 本身作为载荷，或以抗 CD28 抗体修饰载体靶向 T 细胞。载体选型上，siRNA 递送首选 LNP（Lyso-PC 等可离子化脂质赋予肿瘤特异性），体外扩增体系常用葡聚糖纳米粒等生物相容性聚合物；偶联化学以 EDC/NHS 与 Mal-PEG-SH 为主，siRNA 则经二硫键或硫代磷酸酯修饰的核酸化学与脂质偶联。

配体密度与多价性是本靶点的特殊变量：CD28 以二聚体起作用，多价展示可显著放大信号，但过度交联在全身给药时可诱发细胞因子风暴——这也是 2006 年 TGN1412 事件的核心教训，因此科研设计普遍采用「空间受限的多价」策略：将配体锚定于纳米粒表面（等效多价但局部浓度可控），并优先体外使用。密度优化建议在约 0.5%–3%（mol）梯度内以 T 细胞增殖指数、IL-2 分泌与 CD25 上调为读出，筛选「促增殖但不诱导过度活化」的窗口。

◆ 三、典型应用案例

案例 1（LPC-LNP 肿瘤特异性敲低 CD28 逆转抗 PD-1 耐药）：以溶血磷脂酰胆碱 C-16 修饰的脂质纳米粒（LPC-LNP）递送 Cd28 siRNA，体内给药后成功敲低约 80% 癌细胞的 CD28 表达，显著下调 PD-L1，并规避了商用脂质制剂观察到的脱靶免疫抑制，证明「肿瘤内 CD28 敲低」是重塑微环境的有效节点¹。

案例 2（葡聚糖纳米粒体外扩增 CAR-T）：以葡聚糖纳米粒同时负载抗 CD3 与抗 CD28 信号（模拟 APC 表面双信号），用于 CAR-T 细胞制造流程中的体外扩增，所得 CAR-T 细胞在体内表现出增强的抗肿瘤效力，展示了纳米佐剂替代饲养细胞的可行性²。

案例 3（多特异性 T 细胞纳米衔接器与 APC 模拟 LNP）：自组装三特异性 T 细胞纳米衔接器可同步桥接肿瘤抗原与 CD3/CD28 信号，增强肿瘤免疫治疗³；抗原提呈细胞模拟脂质体（aAPC-LNP）表面同时展示抗 CD3、抗 CD28 与肿瘤相关 pMHC，可在体外快速诱导 mRNA CAR-T 细胞的生成与扩增，把制备周期从数周压缩至数日量级⁴。

◆ 四、联合策略或优势场景

CD28 纳米系统的优势场景包括：CAR-T 体外制造的「无细胞」扩增方案（纳米粒替代 APC 或磁珠）、抗 PD-1 耐药实体瘤的联合干预（CD28 siRNA + 抗 PD-1 构成「微环境 + 检查点」双打击）、以及原位疫苗式免疫激活（肿瘤内注射配体修饰纳米粒激活局部 T 细胞）。联合时需注意时序：先敲低肿瘤 CD28 再给药抗 PD-1 的逻辑已获数据支持；而 CD28 激动与 CD28 敲低切不可在同一给药窗口混用，方向相反会互相抵消。全身性 CD28 激动存在细胞因子释放风险，科研设计应限定为局部给药或体外使用。

◆ 五、实验方案要点

建议流程：偶联或核酸负载（siRNA 包封率与保护性凝胶电泳验证）→ 表征（DLS、zeta、TEM、血清稳定性 37 ℃/10% FBS 约 24–48 h）→ 配体定量（流式微球或荧光标记法）→ 释放（含/不含 RNase 条件，mRNA/siRNA 需测核酸完整性）→ 细胞摄取与功能（T 细胞增殖 CFSE 稀释、IL-2/IFN-γ ELISA、CD25/CD69 上调；肿瘤细胞则测 CD28/PD-L1 Western 与 qPCR）→ 体内评价（肿瘤生长曲线、生存期、免疫组化与质谱流式免疫谱）。对照组必须包括：未修饰 LNP/载体、空载纳米粒、游离 siRNA/抗体、同型 IgG、裸 CAR-T 或 PBS 组；细胞因子风暴安全性建议增加 IL-6、TNF-α 血清水平监测。

CD28 靶向纳米递送示意图

◆ 六、参考文献

[1] Tumor-Specific Delivery of CD28 siRNA via Lyso-PC C-16 Modified Lipid Nanoparticles Overcomes Anti-PD-1 Resistance by Remodeling Tumor Microenvironment（Advanced Science，2026）

[2] Dextran-based T-cell expansion nanoparticles for manufacturing CAR T cells with augmented efficacy（Nature Communications，2026）

[3] Self-Assembled Trispecific T Cell Nanoengagers for Enhanced Cancer Immunotherapy（Small，2025）

[4] Antigen Presenting Cell Mimetic Lipid Nanoparticles for Rapid mRNA CAR T Cell Cancer Immunotherapy（Advanced Materials，2024）

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