Nature综述：免疫重置-自免领域新一轮的概念验证和军备竞赛

自身免疫性疾病是指免疫系统在自身反应性 T 细胞和自身抗体的驱动下错误地攻击人体自身细胞，导致慢性炎症和渐进性组织损伤的一大类疾病。目前已知的自身免疫性疾病有 100 多种，其中前 10 种仅在美国就影响着近 1500 万人（补充图 1）。尽管引入了创新的疗法，但仍更多的工作要做，以满足自身免疫性疾病未得到满足的临床需求，包括治疗的副作用、对治疗的终身依赖性、疗效随时间的推移而减弱以及抗药性。

最近几年自免领域产生众多创新疗法的核心是认识到 B 细胞在自身免疫性疾病中的关键作用。由于 B 细胞在抗体产生、抗原递呈和细胞因子释放等方面发挥着重要作用，因此是免疫调节的一个引人注目的治疗靶点。目前的治疗方法，如针对 B 细胞抗原 CD20 的单克隆抗体 (mAbs)，可以暂时性地消耗 B 细胞，验证了这种方法的有效性，但在不同适应症中的成功率各不相同。包括细胞疗法和多特异性抗体在内的新兴模式有望利用 T 细胞的持久性实现更持久的清除。据推测，深度和持续的 B 细胞耗竭可 “重置 ”B 细胞库并重建免疫耐受，从而有可能实现无药缓解，甚至最终治愈自身免疫性疾病。

2022 年，Schett 及其同事通过一项由研究者发起的临床试验证明，CAR-T 细胞疗法可以快速、持续地清除 B 细胞，并使五名难治性、危及生命的系统性红斑狼疮（SLE）患者的免疫指标恢复正常。值得注意的是，这些经过治疗后的患者的病情处于无需用药长期缓解的状态。这一令人信服的证据表明，免疫系统确实可以被重置，从而引发了一场将这种方法应用于自身免疫性疾病的全球竞赛（补充图 2）。

目前，约有 85 种不同的候选疗法正在临床开发中，目的是重置免疫系统，正在进行的临床试验超过 380 项。在此，我们将分析参与这场竞争的候选药物的特点以及该领域的主要趋势。

关键模式：正在开发的可持续消耗 B 细胞的候选疗法主要分为三类：自体细胞疗法、异体细胞疗法和非细胞疗法。虽然异体γδ CAR-T细胞、异体NK细胞和自体CAR-Treg细胞等新型疗法已在肿瘤学领域得到广泛开发，但它们在自身免疫性疾病研发中的应用仍相对有限（补充图3）。这可能是因为这些细胞在免疫调节中的作用更加复杂多样。

自体细胞疗法：如 Schett 及其同事使用的 CD19 靶向 CAR-T 细胞，是研究最为广泛的方式，目前有近 95 项试验正在进行中（图 1）。然而，随机对照试验并没有复制早期研究者发起的试验中观察到的100% 的反应率，这可能是导致相关生物技术公司股价波动的原因之一，尽管总体数据是积极的。

图 1  旨在重置自身免疫性疾病的候选药物的特征 a, 按开发阶段划分的候选药物 b, 按赞助商类型划分的候选药物 本概况分析共有 380 项介入阶段试验，数据来源于 ClinicalTrials.gov。单克隆抗体（mAbs）也包括在内，以进行比较，尽管这些抗体不能通过单次治疗实现持续的 B 细胞清除。其他 "指图表中未单独列出的单个/多个靶点资产以及未披露的靶点。AAV，ANCA相关性血管炎；gMG，全身性肌无力；ITP，特发性血小板减少性紫癜；LN，狼疮肾炎；MS，多发性硬化症；NMOSD，神经性脊髓炎视网膜频谱障碍；RA，类风湿性关节炎；SLE，系统性红斑狼疮；SSc，系统性硬化症。

由于自体细胞疗法是使用每位患者自身的 T 细胞进行个性化批量生产的，因此在自身免疫性疾病人群的生产规模、供应链/患者物流和患者监测方面仍存在巨大挑战。生物技术公司在这些疗法的早期开发方面处于领先地位，赞助了 62 项试验（66%）。然而，这种疗法的长期成功需要大规模的生产、医疗事务和商业能力，而这些能力通常由大型制药公司所拥有。

异体细胞疗法使用供体 T 细胞，是一种 “现货型”的解决方案，与个性化的自体细胞疗法相比，在生产方面具有很大的优势。它们的成本要低 10-100 倍，而且更容易提供，使更多的患者能够获得。不过，与自体细胞疗法相比，迄今为止肿瘤学方面的数据显示疗效一般，这可能是由于供体来源的 T 细胞存活率有限，会被宿主免疫细胞识别并清除。因此，一个关键的科学问题是，尽管持续性有限，但使用异体T细胞一次性消耗B细胞是否足够深入，以实现自身免疫疾病的重置，从而可能达到无药缓解。尽管异体细胞疗法的起步晚于自体细胞疗法，但其进展迅速，一些临床试验将于2025年完成。

招募内源性 T 细胞靶向 B 细胞的非细胞疗法，如双特异性和三特异性抗体，已在肿瘤学领域显示出前景，目前已有 9 种产品获得 FDA 批准。虽然肿瘤学领域的初步临床数据显示其疗效显著，但与自体 CAR-T 细胞疗法相比，它们在某些适应症中的疗效被认为更短暂。与异体细胞疗法一样，与自体细胞疗法相比，多特异性抗体预计将提供更精简的生产流程、更好的可及性和简化的医疗服务模式。2024 年，一系列病例报告显示，获批用于肿瘤适应症的双特异性抗体（blinatumomab、teclistamab）被用于治疗自身免疫性疾病（如系统性硬化症、类风湿性关节炎和系统性红斑狼疮）患者，初步证明了这一概念，从而引发了另一波投资热潮。

关键靶点：在这三大类别中，有几个治疗靶点正在探索中，其中最主要的是 CD19、CD20、CD22、CD38 和 BCMA，它们可以选择性地清除 B 细胞亚群，从而优化特定适应症的临床概况。目前，CD20 靶向疗法占据主导地位，约有 170 项临床试验正在进行中（图 1）。这一重点反映了 CD20 在血液肿瘤中的临床成功，因为 CD20 是一种经过验证的 B 细胞耗竭靶点。

主要适应症：这 85 种候选疗法正在近 50 种不同的适应症中进行试验，其中商业机会最大、临床概念证明最有力、科学依据最令人信服的适应症（即 B 细胞介导的自身免疫性疾病）最受青睐。最拥挤的适应症是多发性硬化症（88 项试验正在进行中）和系统性红斑狼疮（57 项试验正在进行中），而新进入者正在扩展到小众适应症，如全身性重症肌无力和 ANCA 相关性血管炎。

主要地区：美国仍是该领域的领头羊，有 145 项试验正在进行中，其次是中国，有近 100 项试验正在进行中。在这两个国家，生物技术公司是试验的主要推动者，其次是学术医疗中心，它们通过研究者发起的试验来推动试验，然后是制药公司。

中国拥有多项结构性优势，包括庞大的患者群体、简化的监管框架（细胞疗法双轨制），以及合同研究组织、劳动力和生产方面的成本优势，从而能够进行快速、具有成本效益的迭代试验。由于在临床前和早期临床开发方面具有速度和成本优势，美国和欧盟的公司正在注意到这一点，并在中国赞助细胞疗法 I 期试验。美国的早期领先优势能否持续，中国赞助的试验能否像其他模式一样迅速缩小差距，我们拭目以待。

目前正在进行的试验有 380 项，只有数量有限的治疗方法将成为市场领导者（即使是 TNF 抑制剂等大适应症类药物，最终也只有少数几种产品获得批准）。尤其是自体细胞疗法，由于其操作的复杂性和基础设施的局限性（美国只有约 200 家医院有能力提供骨髓移植和自体细胞疗法），现有的运营能力很快就会被大量的试验所淹没。此外，目前大多数自身免疫性疾病患者的临床治疗都在大型非学术性医院进行，而这些医院无法提供细胞疗法治疗，这就造成了目前患者所在位置与未来需要提供治疗的位置不匹配。如果免疫系统重置真的像早期承诺所表明的那样具有变革性，那么就必须扩大细胞疗法的能力和专业技术，以确保研究和护理服务能够满足需求，使这些患者能够获得已获批准的疗法。

Mayand Bhandari, Jeffrey F. Smith, Emily Capra & Guang Yang, Nature Reviews Drug Discovery, 2025 May: The race to reset autoimmune diseases

doi: https://doi.org/10.1038/d41573-025-00085-z