PROTAC定制｜靶向蛋白降解分子设计方案

◆ Sur-Release公司

随着靶向蛋白降解（Targeted Protein Degradation, TPD）技术的快速发展，PROTAC（Proteolysis Targeting Chimera）作为一种双功能小分子工具，在药物研发与机制研究中逐渐成为重要技术路线。Sur-Release公司，构建了覆盖“分子设计—合成优化—功能验证”的系统化服务体系。

Sur-Release公司可基于客户提供的靶蛋白（POI）信息，结合结构生物学与分子对接策略，完成：

◆ 1. 靶点导向的分子设计能力

设计过程中强调：

✦ 靶蛋白配体筛选与优化（warhead设计）

✦ E3连接酶选择（如CRBN、VHL、MDM2等）

✦ Linker结构构建（长度、柔性、极性调控）

◆ 2. 多样化E3连接酶体系

✦ 三元复合物形成稳定性

✦ 构象适配与空间位阻分析

✦ 细胞通透性与代谢稳定性平衡

✦ CRBN类（来那度胺衍生物）

✦ VHL类（VH032等）

✦ IAP类及新型E3探索体系

支持多种E3连接酶配体开发与改造：

✦ E3配体修饰位点筛选

✦ 新型E3 ligase ligand开发

同时提供：

Linker是决定PROTAC性能的关键因素之一，Sur-Release公司提供：

◆ 3. Linker系统优化策略

◆ 4. 化学合成与纯化能力

✦ PEG、烷基链、芳香链等多类型linker库

✦ 刚性/柔性linker筛选

✦ 定制化linker设计（针对空间构象）

◆ 5. 生物学功能验证支持

✦ 多步有机合成路线开发

✦ 高纯度产物制备（≥95%）

✦ HPLC、LC-MS、NMR结构确认

✦ 支持毫克至克级放大

✦ 蛋白降解效率检测（Western Blot）

✦ DC50与Dmax测定

✦ 细胞活性与毒性评估

✦ 三元复合物验证（如NanoBRET等）

◆ 案例一：BRD4靶向PROTAC分子

◆ 定制案例展示

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✦ 靶点：BRD4

✦ E3连接酶：VHL

✦ Warhead：JQ1衍生物

项目概述：

✦ 采用柔性PEG linker（长度6–12单元筛选）

✦ 优化连接位点以提高三元复合物稳定性

设计要点：

◆ 案例二：CDK6选择性降解PROTAC

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✦ 靶点：CDK6

✦ E3连接酶：CRBN

✦ Warhead：Palbociclib衍生物

项目概述：

✦ CDK4/CDK6选择性区分

✦ 降解而非简单抑制

技术难点：

◆ 典型高分文献摘抄与翻译

标题：PROTACs: An Emerging Technology for Targeted Protein Degradation期刊：Nature Reviews Drug Discovery

◆ 文献一

PROTACs function by recruiting an E3 ubiquitin ligase to a target protein, resulting in ubiquitination and subsequent proteasomal degradation.

原文摘抄：

要点解析：

翻译：PROTAC通过将E3泛素连接酶招募至目标蛋白，使其发生泛素化修饰，进而被蛋白酶体识别并降解。

◆ 文献二

✦ 非占位型作用机制

✦ 催化循环（sub-stoichiometric）

✦ 可作用于传统“不可成药”靶点

原文摘抄：

标题：Targeted protein degradation: expanding the toolbox期刊：Science

翻译：稳定的三元复合物形成是实现高效蛋白降解的关键因素。

The formation of a stable ternary complex is critical for efficient degradation.

✦ 三元复合物稳定性决定降解效率

✦ cooperativity是重要设计参数

✦ linker在空间构象中起核心作用

要点解析：

◆ 参考文献

✦ https://doi.org/10.1038/nrd.2016.211

✦ https://doi.org/10.1126/science.aaw6209

✦ https://doi.org/10.1038/nchem.2829

✦ https://doi.org/10.1021/jacs.7b01634

✦ https://doi.org/10.1016/j.cell.2015.09.033

✦ https://doi.org/10.1038/s41573-019-0047-y

✦ https://doi.org/10.1021/acs.jmedchem.8b00616

✦ https://doi.org/10.1016/j.chembiol.2016.04.002

✦ https://doi.org/10.1038/nature25084

✦ https://doi.org/10.1038/s41586-018-0803-8

✦ https://doi.org/10.1021/acs.accounts.0c00612

◆ 已开展的定制产品列表

✦ 类别 ｜ 靶点 ｜E3连接酶 ｜ 备注

✦ PROTAC-001｜BRD4｜VHL｜ 高效降解

✦ PROTAC-002｜CDK6｜CRBN｜ 选择性优化

✦ PROTAC-003｜BTK｜CRBN｜ 突变体适配

✦ PROTAC-004｜AR｜VHL｜ 激素相关靶点

✦ PROTAC-005｜ERα ｜CRBN｜ 细胞模型验证

✦ PROTAC-006｜HDAC6｜VHL｜ 表观调控

✦ PROTAC-007｜BCL2｜CRBN｜ 蛋白稳定性研究

✦ PROTAC-008｜EGFR｜VHL｜ 激酶类靶点

✦ PROTAC-009｜STAT3｜CRBN｜ 转录因子

✦ PROTAC-010｜MDM2｜VHL｜E3相关靶点

◆ 已完成PROTAC分子类型

PROTAC作为一种新型蛋白调控工具，在基础研究与药物开发中展现出广泛应用潜力。通过系统化的设计与定制流程，可针对不同靶点构建结构合理、性能稳定的降解分子。围绕靶点特性、E3选择及linker优化的综合策略，是实现高质量PROTAC开发的重要基础。

◆ 结语