GalNAc肝靶向配体怎么选？

◆ 一、产品概述

去唾液酸糖蛋白受体（ASGPR）是肝细胞表面高丰度表达的内吞型凝集素受体（每个肝细胞约10⁵–10⁶拷贝），专一性识别末端带有N-乙酰半乳糖胺（GalNAc）或半乳糖残基的糖配体，经网格蛋白介导内吞后配体-受体在酸性内体中解离，受体循环回细胞膜，可实现高效、重复的肝细胞摄取。与LDLR等受体相比，ASGPR在肝炎、肝纤维化及肝癌等多种肝病状态下表达更为稳定，是肝靶向核酸递送的首选入口。GalNAc配体化学已高度成熟：通过三触角簇状排列可将与ASGPR的结合亲和力提升约三个数量级，目前已有Givlaari、Leqvio、Amvuttra、Oxlumo四款GalNAc-siRNA偶联药物获FDA批准上市，赛道被充分验证。本货架覆盖从可直接掺入脂质体的DSPE-PEG-GalNAc、用于点击化学的DBCO衍生物、酰胺偶联的羧基衍生物，到可在线合成的GalNAc-L96 Phosphoramidite固相合成单体，以及经典廉价配体乳糖酸，满足从偶联定制到自主合成的全路线需求。

◆ 二、理化性质解析

【结合机制】ASGPR为C型凝集素，识别配体末端Gal/GalNAc羟基取向，结合严格依赖Ca²⁺（毫摩尔级），酸性内体（pH<6）中配体释放、受体回用。

【价态效应】单触角GalNAc对ASGPR亲和力弱（Kd约10⁻⁶ M级）；三触角（triantennary）簇通过多位点同时结合将Kd提升至约10⁻⁹ M级，内吞效率成倍增加；四价进一步提升有限，三价为性价比最优构型。

【结构-用途对照】

1. DSPE-PEG-GalNAc（id=16037）：DSPE疏水尾+PEG间隔臂+GalNAc头基，直接后插入脂质体/LNP膜，免偶联。

2. DSPE-PEG-tri-GalNAc MW2000（id=13807）：三触角版脂质锚，靶向力更强。

3. Triantennary GalNAc Ligand（id=14340）：经典三价骨架，脱保护后接linker/寡核苷酸，适合自主化学合成。

4. GalNac-L96 三乙胺盐（id=14338）/free base（id=14342）/analog（id=14341）：Alnylam L96 商用构型及衍生物，siRNA 3'端偶联金标准。

5. Tri-GalNAc(OAc)3 TFA（id=14339）：羟基全乙酰化中间体，便于偶联后一步脱保护。

6. tri-GalNAc-COOH（id=14343）：羧基端衍生物，适配EDC/NHS酰胺偶联。

7. Trivalent GalNAc-DBCO（id=11157）：DBCO基团，与叠氮修饰寡核苷酸做无铜点击（SPAAC）偶联。

8. GalNAc-L96 Phosphoramidite（id=17900）：亚磷酰胺单体，直接在DNA合成仪上掺入寡核苷酸链。

9. 乳糖酸 Lactobionic Acid（id=17899）：末端半乳糖单糖配体，经典廉价，适合材料表面修饰与初步验证。

（各批次纯度、水分、比旋以随货COA为准。）

◆ 三、设计逻辑与功能价值

【三触爪设计原理】ASGPR在肝细胞表面以寡聚形式分布且受体亚基间距约2–3 nm，三条GalNAc臂以约20 Å间距簇状排列可同时占据同一受体簇的多个糖结合位点，产生螯合效应（chelate effect），表观Kd较单价配体提升约1000倍，并显著加速网格蛋白内吞。

【偶联路线怎么选】

1. 固相合成（Phosphoramidite，id=17900）：合成仪上直接接到siRNA 3'或5'端，位点精确、批间一致、无需后偶联纯化，适合中试及工艺锁定阶段。

2. 点击化学（DBCO，id=11157）：叠氮修饰寡核苷酸+DBCO-GalNAc室温PBS中SPAAC反应，条件温和、无铜毒性、产率高，适合筛选期快速制备。

3. 脂质掺入（DSPE-PEG-GalNAc，id=16037/13807）：后插入法混入LNP/脂质体膜，与核酸包载工艺解耦，适合纳米粒平台（如Hepa-SENS思路）和mRNA-LNP肝靶向改造。

4. 酰胺偶联（COOH，id=14343）：EDC/NHS活化羧基与氨基末端核酸/聚合物缩合，试剂常规、成本低，适合大规模偶联与材料表面功能化。

【成本梯度】乳糖酸（¥40/5g起）做概念验证 → COOH/DBCO 做方法建立 → Phosphoramidite 做工艺定型，投入与确定性逐级匹配。

◆ 四、生物用途

【siRNA肝靶向】GalNAc-siRNA皮下注射后数分钟内被肝细胞摄取，靶基因沉默可持续数周至数月（四款FDA上市药验证）。

【反义寡核苷酸（ASO）】GalNAc偶联可将ASO肝内有效剂量降低约10倍，降低系统毒性。

【mRNA-LNP二次靶向】DSPE-PEG-GalNAc后插入赋予LNP主动肝靶向，减少非特异性分布。

【肝细胞靶向成像与示踪】GalNAc偶联荧光/核素探针用于肝功能与受体表达评估。

【肝病模型研究】肝纤维化、病毒性肝炎、肝癌（HCC）中ASGPR介导的药物递送与受体表达谱分析。

【疫苗与基因编辑载体】肝靶向递送CRISPR组分、溶瘤及免疫调节核酸。

【免偶联杂化纳米粒】参照PMID 42978531，利用ASGPR配体修饰的聚合物-脂质杂化粒实现肝细胞选择性摄取。

◆ 五、应用方法与实验方案

【Phosphoramidite固相合成（id=17900）】GalNAc-L96 Phosphoramidite以无水乙腈溶解（0.1 M），装于合成仪额外单体位；5-乙硫基四氮唑（ETT）活化，偶联时间延长至10–15 min，标准盖帽/氧化循环；合成毕氨水55°C脱保护过夜，反相HPLC或PAGE纯化，MS确证分子量。

【DBCO点击偶联（id=11157）】叠氮修饰寡核苷酸与GalNAc-DBCO按1:1.2–1.5摩尔比溶于PBS（pH 7.2–7.4）或水/DMSO混合液，室温避光反应2–4 h（可4℃过夜），超滤或乙醇沉淀去除游离配体，HPLC验证偶联率。

【DSPE-PEG-GalNAc脂质掺入（id=16037/13807）】后插入法——预成型LNP/脂质体与DSPE-PEG-GalNAc（占总脂0.5–2 mol%）50–60°C共孵育30–60 min，冷却后即得靶向粒；DLS监测粒径/PDI，细胞水平用ASGPR阳性（HepG2）与阴性细胞对比摄取。

【COOH-EDC酰胺偶联（id=14343）】tri-GalNAc-COOH溶于MES缓冲液（pH 5.5–6.5），EDC/NHS（摩尔比约1:2:2）活化15–30 min，加入氨基修饰核酸/聚合物，pH 7.4室温反应2–4 h，脱盐柱纯化。

【乳糖酸修饰（id=17899）】乳糖酸羧基经EDC/NHS活化后接枝到含氨基聚合物（壳聚糖/PEI/PAMAM）或纳米粒表面，投料比按目标取代度优化，TNBS法测定游离氨基消耗率。

【体内外验证】HepG2/Huh7细胞摄取与沉默实验；小鼠皮下注射后qPCR/Western检测肝靶基因敲低，血生化（ALT/AST）监测肝毒性。

◆ 六、文献实例

1. （背景文献）Hepa-SENS polymer-lipid hybrid nanoparticle 研究. <em>Drug Delivery</em> 2026; PMID: 42978531（IF 8.0）。

要点：构建无需配体偶联的ASGPR介导肝细胞靶向聚合物-脂质杂化纳米粒；指出ASGPR在肝病状态下表达稳定性优于LDLR，为肝靶向核酸递送提供免偶联新策略。

2. Nair JK, Willoughby JLS, Chan A, et al. Multivalent N-acetylgalactosamine-conjugated siRNA localizes in hepatocytes and elicits robust RNAi-mediated gene silencing. <em>J Am Chem Soc</em> 2014; 136(49):16958-16961; PMID: 25434743。

要点：Alnylam团队GalNAc-siRNA（L96前身）奠基之作，确立三触角GalNAc-siRNA皮下给药高效持久肝基因沉默的范式。

3. Debacker AJ, Voutila J, Catley M, Blakey D, Habib N. Delivery of Oligonucleotides to the Liver with GalNAc: From Research to Registered Therapeutic Drug. <em>Mol Ther</em> 2020; 28(8):1759-1771; PMID: 32569759。

要点：系统综述GalNAc偶联寡核苷酸从化学设计到FDA获批药物的完整路径，含受体生物学、偶联化学与临床管线全景。

◆ 七、商品信息

◆ 八、表征服务

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GalNAc 肝靶向是被四款 FDA 上市药物反复验证的成熟赛道：三触角设计带来约千倍亲和力跃升，而偶联路线的选择决定工艺成本与确定性——筛选期用 DBCO 点击快速试错，平台期用 DSPE-PEG 脂质掺入改造 LNP，定型期用 Phosphoramidite 固相合成锁定工艺，乳糖酸则以极低成本承接概念验证。本站 GalNAc 货架十款在售，从配体到单体、从原料到定制服务全链齐备，欢迎按阶段取用。

⚠️ 本页内容仅供科研参考，不构成医疗建议。所有产品仅供科研使用，不可用于临床诊断或治疗。

来源：纳米医学网 · 作者：小N | 更新时间：2026-11-04