从基因层面调控自身免疫：小核酸药物（siRNA与ASO）全球研发管线深度观察

自免疾病传统治疗多依赖广谱免疫抑制，给药频繁且长期安全性存疑。小核酸药物（siRNA、ASO）从基因转录后环节切入，有望实现长效、精准的致病蛋白调控，正在补体介导肾病、全身性自身免疫病、皮肤炎症等领域加速临床验证。本文基于公开临床登记与企业管线信息，系统梳理作用机制、核心玩家、全球在研格局与重点候选药物，供行业参考。

图：小核酸药物在自身免疫疾病领域的布局概览

一、作用机制：两条技术路线，三大干预通路

小核酸药物分为小干扰 RNA（siRNA）与反义寡核苷酸（ASO）两大技术类别，均通过靶向致病 mRNA、下调致病蛋白表达发挥作用，与抗体、小分子在蛋白层面的阻断模式形成互补。

✦ siRNA：进入细胞后组装进 RISC 复合物，特异性降解靶标 mRNA，阻断蛋白翻译。GalNAc 偶联技术已实现成熟的肝脏靶向递送，皮下注射即可获得数周至数月的靶蛋白抑制；新型递送系统正探索皮肤、关节等肝外组织，拓展适应症边界。

✦ ASO：单链寡核苷酸，通过 RNA 酶 H 介导降解 mRNA 或调控剪接；化学修饰提升稳定性，既可肝脏靶向，也能通过鞘内、局部注射作用于肝外靶点，适合需要稳态持续调控的慢性自免疾病。

图：siRNA 与 ASO 的基因调控机制

自免领域的主要作用路径集中在三条：

1. 补体通路抑制：靶向肝脏合成的 C5、CFB、C3 等补体组分，覆盖 IgA 肾病、狼疮肾炎、全身型重症肌无力、非典型溶血性尿毒症综合征等补体驱动疾病，依托"肝脏合成—靶器官损伤"逻辑，GalNAc 皮下递送即可实现靶蛋白下调，是当前临床进展最快的方向。

2. 炎症细胞因子通路调控：靶向 IL-17A、IL-23R、TNF-α、STAT3 等炎症相关 mRNA，多用于银屑病、炎症性肠病、特应性皮炎，部分采用局部给药以降低全身暴露风险。

3. 纤维化通路干预：靶向 CTGF、HSP47 等，针对硬皮病等伴组织纤维化的自免疾病，抑制成纤维细胞过度活化与胶原沉积。

技术局限同样明显：肝外递送仍是行业共性挑战；多数候选药物尚处临床阶段，长期人体安全性数据仍在积累。

二、全球在研创新药企 Top15

筛选标准：至少拥有 1 条进入临床阶段的自免小核酸管线，覆盖海外 MNC、海外 Biotech 与中国 Biotech，按管线成熟度排序。核心信息汇总如下，后附各家简要描述。

图：全球小核酸自免领域核心药企与技术平台

✦ Alnylam Pharmaceuticals（GalNAc-siRNA，C5）：siRNA 行业标杆、GalNAc 技术开创者；与再生元合作开发 cemdisiran，是全球自免 siRNA 赛道推进最快的项目，同时布局多条补体相关适应症，最高临床阶段 III 期。

✦ Ionis Pharmaceuticals（ASO，CFB）：全球 ASO 龙头；sefaxersen（IONIS-FB-LRx）靶向 CFB，IgA 肾病 IIb 期取得阳性数据后推进 III 期，是 ASO 技术在自免肾病领域的代表性项目。

✦ Regeneron 再生元（siRNA，与 Alnylam 合作）：负责 cemdisiran 全球临床与申报，已递交 BLA；依托免疫学积累拓展重症肌无力、IgA 肾病、PNH 等多个适应症。

✦ AstraZeneca 阿斯利康（GalNAc-siRNA，CFB）：AZD6912 布局类风湿关节炎，代表跨国药企以 GalNAc-siRNA 切入全身性自免赛道，I 期临床阶段。

✦ 圣因生物（GalNAc-siRNA，C3/CFB）：国内补体小核酸核心企业；SGB-9768（C5/C3）进入 II 期，主攻 IgA 肾病、C3 肾小球病等补体介导肾病，另有 CFB 靶点 SGB-3383 处于 I 期。

✦ 瑞博生物（siRNA，C5）：RBD7007 推进 IgA 肾病、狼疮肾炎 I 期临床，聚焦补体介导的肾脏自免损伤。

✦ 圣诺生物 Sirnaomics（多肽纳米颗粒递送 siRNA，TNF-α）：AST-005 用于炎症性肠病，采取局部给药策略，已进入 II 期，是 IBD 方向代表性候选物。

✦ 前沿生物（siRNA，MASP2/CFB）：FB7011 为 MASP-2/CFB 双靶点 siRNA，FB7013 靶向 MASP-2，聚焦 IgA 肾病，已获中国临床批件，差异化针对凝集素通路补体激活，IND/I 期。

✦ Silence Therapeutics（GalNAc-siRNA，C3）：SLN501 布局补体介导免疫相关肾病，I 期临床阶段。

✦ 维亚臻生物（GalNAc-siRNA，CFB）：VSA012 用于 PNH、补体介导肾病，I 期临床开展中。

✦ 石药集团（siRNA，C5）：SYH2061 中美两地获批临床，布局 IgA 肾病等补体相关自免肾病，主打超长效设计。

✦ Arrowhead Pharmaceuticals（TRiM-siRNA，多补体靶点）：多条候选物处于临床前至 I 期，重点布局肾脏与免疫相关疾病。

✦ Avidity Biosciences（AOC 抗体-寡核苷酸偶联）：以抗体实现细胞靶向，多条自免方向管线处于早期临床，探索肝外靶向。

✦ OliX Pharmaceuticals（可降解 siRNA，炎症因子）：专注皮肤病局部给药，银屑病等适应症 I 期临床，降低全身暴露。

✦ 舶望制药（RADS-siRNA，CFB）：BW-40202 用于 IgA 肾病 II 期，依托自有 RADS 平台，并与诺华开展多领域合作。

三、全球临床管线格局

统计口径：公开披露的临床登记信息，适应症为自身免疫/自身炎症疾病，不含单纯遗传性代谢与淀粉样变性等非自免适应症，数据更新截至 2026 年 7 月。

该阶段项目代表赛道最高成熟度，集中于补体通路，主要覆盖全身型重症肌无力与 IgA 肾病。

✦ cemdisiran（Alnylam/再生元，siRNA-C5）：全身型重症肌无力已递交 BLA 并获 FDA 优先审评；IgA 肾病、PNH 开展 III 期临床，每 12 周皮下给药一次。

✦ sefaxersen（Ionis，ASO-CFB）：IgA 肾病 III 期正在开展，IIb 期观察到尿蛋白指标改善，等待 III 期读出数据。

主要集中于 IgA 肾病、炎症性肠病，多家中国企业管线进入该阶段。

✦ SGB-9768（圣因生物，siRNA-C3）：IgA 肾病、C3 肾小球病。

✦ AST-005（圣诺生物，siRNA-TNF-α）：炎症性肠病。

✦ BW-40202（舶望制药，siRNA-CFB）：IgA 肾病。

靶点分布更广，除补体 C5/CFB/C3 外，覆盖类风湿关节炎、皮肤自免疾病等，大量国内候选分子集中于此。

✦ AZD6912（阿斯利康，siRNA-CFB）：类风湿关节炎。

✦ RBD7007（瑞博生物，siRNA-C5）：IgA 肾病、狼疮肾炎。

✦ SGB-3383（圣因生物，siRNA-CFB）：aHUS、PNH、免疫介导肾病。

✦ VSA012（维亚臻生物，siRNA-CFB）：PNH、补体介导肾病。

✦ SYH2061（石药集团，siRNA-C5）：IgA 肾病、补体介导疾病。

✦ FB7013（前沿生物，siRNA-MASP-2）：补体介导免疫肾病。

✦ OLX 系列（OliX Pharma，siRNA-炎症因子）：银屑病等皮肤自免疾病。

大量项目布局皮肤自免（银屑病、硬皮病、特应性皮炎）、SLE、ANCA 相关血管炎等，主要挑战集中在肝外递送效率与局部给药安全性验证。

四、最具代表性的三条临床管线

选取已进入 III 期/BLA 阶段或 II 期有明确读数的代表性项目，仅做公开试验数据客观梳理，不做疗效预判。

✦ 适应症：全身型重症肌无力（gMG，AChR 抗体阳性），同时拓展 IgA 肾病、PNH 等。

✦ 技术特点：GalNAc 偶联 siRNA，靶向肝脏 C5 mRNA，下调 C5 蛋白表达，每 12 周皮下注射一次。

✦ 公开临床信息：NIMBLE III 期试验取得阳性结果，基于该数据再生元向 FDA 提交 BLA 并获优先审评资格，预计 2026 年 11 月 FDA 给出审评结论，欧盟同步推进申报。

✦ 赛道意义：若获批，有望成为全球首款针对自身免疫疾病的 siRNA 药物，验证小核酸在全身性自免疾病的成药可能性。

✦ 适应症：IgA 肾病。

✦ 技术特点：ASO 靶向肝脏 CFB，抑制补体旁路通路激活。

✦ 公开临床信息：IIb 期中 IgA 肾病患者治疗 24 周后观察到尿蛋白下降，整体耐受性可控；III 期正在开展，关键数据预计 2026 年内读出。

✦ 赛道意义：ASO 技术在自免肾病领域的核心验证项目，与 siRNA 路线形成技术对照。

✦ 适应症：IgA 肾病、C3 肾小球病。

✦ 技术特点：GalNAc-siRNA 靶向 C3，覆盖补体多通路下游。

✦ 公开临床信息：已进入 II 期，是国内少数进入 II 期的自免肾病小核酸管线，面向补体介导的多种肾小球疾病开展概念验证。

✦ 赛道意义：代表中国本土小核酸企业在自免赛道的临床转化进度，与海外同靶点并行开发。

1. 当前临床验证优先落地于补体介导的肾脏、神经肌肉自免疾病，主要得益于 GalNAc 肝脏递送成熟、致病蛋白多由肝脏合成，递送难度较低。

2. 皮肤、肠道、系统性红斑狼疮等肝外靶器官自免疾病，多数候选分子仍处于 I 期或临床前，肝外递送是主要瓶颈。

3. 同靶点存在 siRNA 与 ASO 两条路线并行，两者在给药频率、分子特性、安全性特征上存在差异，有待更大规模临床数据进一步区分。

五、整体总结

1. 技术逻辑上，siRNA、ASO 可在基因层面下调致病蛋白、实现长间隔给药，对慢性且需长期管理的自免疾病具备差异化潜力；但赛道整体仍处临床验证阶段，多数候选分子尚未完成全部临床开发。

2. 适应症格局上，补体介导肾病、全身型重症肌无力走在最前，即将迎来关键监管节点；皮肤、炎症性肠病、SLE 等方向以早期临床与临床前研究为主，肝外递送仍是行业主要瓶颈。

3. 竞争格局上，海外 MNC 与 Biotech 率先完成概念验证；中国多家 Biotech 快速跟进，在 IgA 肾病等细分领域有多条管线进入 I-II 期，形成海内外同步开发格局。

4. 行业不确定性依然存在：候选药物长期安全性、患者应答异质性、给药剂量优化与商业化生产工艺，均需后续临床数据持续验证。

数据来源：公开企业官网公告、ClinicalTrials.gov、智慧芽、Insight 数据库及公开行业会议披露资料，统计截止 2026-08。