新冠疫苗让mRNA技术第一次进入大众视野，但疫苗并不是它的终点。

从原理上说，mRNA不是直接发挥药效的蛋白，而是一份可以被细胞读取的“蛋白生产说明书”。只要更换编码序列，同一平台就可以让人体细胞生产病原体抗原、肿瘤新抗原、代谢酶、抗体、细胞因子，甚至基因编辑器和CAR。

截至2026年7月，mRNA药物的发展呈现出清晰的梯度：传染病疫苗已经完成商业化验证；肿瘤疫苗进入关键疗效验证期；蛋白替代和体内基因编辑已获得人体概念验证；体内细胞编程则刚刚迈入临床。

这意味着，mRNA已经证明“能够做成药”，但尚未证明“能够在大多数治疗领域做成药”。下一阶段真正决定行业上限的，不只是序列设计，而是能否把适量mRNA安全、精准、可重复地送进目标细胞。

一、什么是mRNA药物？

mRNA即信使核糖核酸，是细胞合成蛋白质时使用的临时模板。

传统小分子药物通常直接调节人体已有蛋白；抗体和重组蛋白药物则先在体外生产，再输入人体。mRNA药物走的是第三条路：把编码治疗性蛋白的mRNA送入细胞，让患者自身的细胞暂时成为“药物生产工厂”。

mRNA进入细胞质后，被核糖体读取并翻译成蛋白。完成表达后，mRNA逐步降解，通常不会进入细胞核，也不需要整合进人类基因组。正因为表达是暂时的，mRNA既适合只需要短期抗原刺激的疫苗，也适合短暂表达基因编辑器等不宜长期存在的强效蛋白。

一款完整的mRNA药物主要由两部分组成：一是决定“生产什么、生产多少、持续多久”的mRNA分子；二是保护mRNA并帮助其进入细胞的递送系统。目前应用最广泛的递送工具是脂质纳米颗粒，也就是LNP。

从技术形态看，mRNA也在升级。常规线性mRNA已经实现商业化；自扩增mRNA可在细胞内产生更多RNA副本，以较低剂量表达抗原；环状RNA和反式扩增RNA则试图进一步提高稳定性、延长表达并改善生产效率。

图：LNP将mRNA送入细胞质，经核糖体翻译，可沿六条主线产生不同治疗作用。

二、mRNA药物的六条研发主线

六条主线使用的是同一套“递送mRNA—细胞翻译蛋白”的底层逻辑，但它们对靶细胞、表达时间和给药频率的要求完全不同。疫苗只需短暂表达抗原，蛋白替代可能需要终身重复给药，基因编辑则希望短暂表达一次、留下长期效果。

1. 传染病疫苗：让免疫系统提前预演感染

传染病mRNA疫苗编码病原体的特征性抗原。注射后，一部分mRNA进入局部细胞和抗原呈递细胞，细胞据此生产抗原。抗原随后被免疫系统识别：B细胞在辅助性T细胞帮助下产生抗体，CD8⁺T细胞则获得识别和清除感染细胞的能力。

这条路线天然适合mRNA，因为建立免疫记忆并不要求mRNA长期存在。只要短时间产生足够抗原，mRNA即使随后降解，抗体、记忆B细胞和记忆T细胞仍可继续提供保护。现有疫苗通常通过核苷修饰降低mRNA引起的过度先天免疫识别；与此同时，LNP及制剂中的其余免疫信号可产生佐剂样作用，帮助连接先天免疫与后续的B细胞、T细胞应答。

它的核心矛盾是免疫原性与反应原性的平衡。先天免疫刺激过弱，疫苗效果不足；刺激过强，不仅增加发热、疼痛等反应，还可能抑制mRNA翻译。另一个瓶颈来自抗原本身：mRNA可以快速更换序列，却不能自动解决HIV高度变异、流感毒株漂移或广谱中和抗体难以诱导的问题。

这是目前唯一完成全面商业化验证的主线。新冠疫苗证明了快速设计、规模生产和毒株更新能力；RSV疫苗mRESVIA的获批进一步证明，mRNA可以从突发疫情扩展到常规呼吸道疫苗。2026年4月，新冠—流感联合mRNA疫苗mCombriax获得欧盟上市许可，说明多联疫苗也已跨过监管门槛。下一阶段的竞争将集中于真实世界保护效果、季节性毒株更新、接种便利性和成本，而不只是能否把多个抗原放进同一制剂。

2. 肿瘤疫苗：为免疫系统提供肿瘤的“异常身份证”

肿瘤来源于人体自身，免疫系统经常难以把它与正常组织区分。mRNA肿瘤疫苗的作用，是向免疫系统展示肿瘤特有或异常表达的抗原，扩增能够识别这些抗原的T细胞。

个性化新抗原疫苗是当前最受关注的路线。研发者先对患者肿瘤和正常组织进行测序，找出只存在于肿瘤中的突变；再根据患者HLA类型预测哪些突变片段能够被免疫系统呈递；最后把多个候选新抗原编码进mRNA。抗原呈递细胞翻译并展示这些新抗原后，CD8⁺T细胞被激活，随后进入肿瘤组织，识别并杀伤携带相同突变的肿瘤细胞。

但“产生T细胞”不等于“控制肿瘤”。肿瘤可以降低抗原表达，也可以通过PD-1/PD-L1等通路压制T细胞。因此，mRNA肿瘤疫苗通常与免疫检查点抑制剂联用：疫苗负责增加认识肿瘤的T细胞，检查点抑制剂负责解除这些T细胞受到的抑制。

这条路线卡在三处。第一，算法预测的新抗原不一定真正被表达、加工和呈递；第二，同一患者不同病灶存在异质性，疫苗靶点可能只覆盖部分肿瘤细胞；第三，部分“免疫冷肿瘤”缺乏T细胞浸润，外周血出现免疫应答也未必转化为临床获益。

intismeran autogene（原代号V940/mRNA-4157）提供了当前最具代表性的临床信号。在157例术后高风险黑色素瘤患者参加的Ⅱb期研究中，联合帕博利珠单抗组在中位随访约5年时，复发或死亡风险相对降低49%，远处转移或死亡风险相对降低59%。这项长期分析支持疗效信号具有持续性，但研究规模较小，5年分析属于描述性分析，总生存获益尚未得到确认。目前，一项预计入组1089人的Ⅲ期研究正在验证这一结果。

该领域已经跨过“能否诱导免疫反应”的阶段，正在回答“能否在更大样本中稳定减少复发、延长生存”。截至2026年7月，全球尚无mRNA肿瘤疫苗获批。

3. 蛋白与酶替代：让细胞自己补上缺失蛋白

一些遗传病源于患者缺少某种功能蛋白或代谢酶。传统酶替代疗法将体外生产的蛋白反复输给患者，但很多酶必须进入细胞甚至特定细胞器才能工作，外源蛋白往往难以到达正确位置。

mRNA药物不直接输送成品蛋白，而是把生产指令送进目标细胞。细胞翻译出缺失蛋白后，可借助序列中的定位信号，把蛋白送往细胞膜、内质网、线粒体或其他作用部位。静脉注射LNP容易富集于肝脏，因此遗传性代谢病成为这条路线最早验证的领域。

mRNA-3927是代表案例。丙酸血症患者因PCCA或PCCB蛋白缺陷，无法正常完成关键代谢过程。mRNA-3927同时编码两个蛋白亚基，让肝细胞翻译并在细胞内组装功能性丙酰辅酶A羧化酶。Ⅰ/Ⅱ期中期分析纳入16例患者，共完成346次静脉给药；初步分析观察到代谢失代偿事件减少信号，为细胞内酶替代提供了人体概念验证。

但该研究为开放标签、无对照的小样本剂量优化研究，代谢事件分析只涉及有限患者，统计结果不足以确认临床疗效。现阶段更准确的结论是：mRNA能够在人体内重复递送并产生符合机制预期的药理和临床信号，而不是已经证明可以控制丙酸血症。

这条路线最大的瓶颈恰恰是mRNA的短暂性。遗传缺陷终身存在，mRNA降解后蛋白水平也会下降，患者需要长期重复给药。开发者不仅要证明每次给药能够产生足够蛋白，还要证明长期重复使用LNP不会造成累积毒性、抗载体免疫或疗效衰减。因此，它已经获得人体概念验证，但尚未完成长期给药验证。

4. 抗体与免疫调节蛋白：在体内或病灶局部生产生物药

mRNA还可以编码抗体、双特异性抗体、细胞因子和组织修复因子。给药后，患者细胞在一段时间内生产这些蛋白。它并不会消除药物生产环节——mRNA和LNP仍需按照药品标准制造——而是把最终治疗蛋白的合成地点从体外生产系统转移到患者体内。

这一模式的价值不只是降低生产难度，更重要的是改变蛋白出现的位置。很多细胞因子全身给药时毒性较大，但肿瘤局部浓度又不够。把相应mRNA直接注入肿瘤，可以让免疫刺激蛋白主要在病灶内生成，提高局部暴露并减少正常组织受到的影响。

瓶颈在于剂量控制。患者接受的是mRNA剂量，真正发挥作用的却是细胞生产的蛋白。最终表达量还受组织分布、细胞摄取、内体逃逸和患者翻译能力影响。对于治疗窗口狭窄的细胞因子，表达稍高就可能引发全身炎症，表达不足又无法改变肿瘤微环境。

因此，这条主线的关键不是“能否编码复杂蛋白”，而是能否控制蛋白在哪里表达、表达多少、持续多久。目前相关产品总体处于早期临床阶段，尚未形成像疫苗一样成熟的剂量评价与监管路径。

5. 基因编辑：短暂表达编辑器，留下长期改变

体内CRISPR-Cas9基因编辑通常通过LNP同时递送两部分核酸：一条mRNA编码Cas9核酸酶或其他编辑器，一条单向导RNA（sgRNA）负责识别目标基因。细胞短暂生产编辑器后，在sgRNA引导下找到目标DNA并完成切割、关闭或修复。随后mRNA和编辑器降解，但DNA改变可以长期保留。

这正是mRNA在基因编辑中的优势：药物暴露是短暂的，治疗效果却可能持久。与长期表达编辑器的载体相比，短暂表达有助于缩小编辑时间窗口，降低持续脱靶的风险。

当前进展主要集中在肝脏疾病，因为静脉给药的现有LNP较容易进入肝细胞。以转甲状腺素蛋白淀粉样变为例，NTLA-2001通过LNP递送Cas9 mRNA和单向导RNA，早期人体研究观察到单次给药后血清转甲状腺素蛋白下降。采用相似递送逻辑、靶向KLKB1的遗传性血管性水肿项目已经进入Ⅲ期研究。这里更准确的分类是“包含mRNA的复合核酸药物”，而不是单一mRNA制剂。

它的瓶颈一是递送范围，肌肉、肺、神经系统和造血干细胞仍难以触达；二是编辑不可逆，出现问题无法像普通药物那样简单停药；三是患者之间编辑效率不同，既要避免编辑不足，也要控制脱靶和非预期改变。因此，对非临床验证和长期随访的要求远高于短效蛋白药物。

6. 体内细胞编程：把CAR-T从定制细胞变成可注射药物

传统CAR-T需要采集患者T细胞，在体外完成基因改造、培养和扩增，再输回患者。体内细胞编程则试图用靶向LNP把CAR mRNA直接送进T细胞，让T细胞暂时表达CAR，获得识别和清除特定细胞的能力。

如果靶向递送、剂量控制和临床获益得到验证，CAR-T有望从耗时数周的定制细胞制品，转变为可直接输注的标准化药物。mRNA的短暂性有望降低CAR长期表达带来的部分风险，也提供了通过重复给药调节治疗强度的可能，但重复给药本身仍受载体免疫和累积安全性制约。

但短暂性同样可能限制疗效：CAR表达时间太短，T细胞可能来不及充分清除靶细胞。更大的难题是精准递送。LNP必须高效进入目标T细胞，同时避免在肝细胞或其他组织错误表达CAR；而T细胞本身并不容易摄取常规LNP。

2025年，一项无随机对照的首次人体研究在5例难治性系统性红斑狼疮患者中显示，靶向CD8⁺T细胞的mRNA-LNP可在体内短暂生成CD19 CAR-T细胞，并伴随B细胞减少和3个月时疾病活动度下降。这是重要的可行性信号，但样本极小、随访较短，尚不能确认缓解持续时间、重复给药安全性和规模化适用性。

三、目前有哪些已上市mRNA药物？

截至2026年7月，已获批的mRNA产品仍全部属于预防性疫苗。全球尚无mRNA肿瘤疫苗、mRNA蛋白替代疗法、mRNA体内基因编辑疗法或mRNA体内CAR-T正式上市。

代表性产品包括BioNTech/Pfizer的新冠疫苗Comirnaty、Moderna的新冠疫苗Spikevax、单剂含10微克mRNA的新冠疫苗MNEXSPIKE，以及RSV疫苗mRESVIA。自扩增mRNA疫苗Kostaive于2023年在日本获批，并于2025年获得欧盟上市许可，代表自扩增RNA进入商业化。2026年4月，欧盟又批准面向50岁及以上人群的新冠—流感联合mRNA疫苗mCombriax，成为首款获得上市许可的这类联合产品。

不同国家批准或授权的品牌、毒株版本和适用年龄并不一致，因此不宜用单一数字概括全球产品数量。但产业结论很清楚：mRNA已经完成疫苗商业化验证，尚未完成非疫苗治疗性药物的商业化验证。

四、mRNA药物仍面临哪些瓶颈？

首先是靶向递送。现有LNP适合肌肉注射和肝脏递送，但对肺、肿瘤、中枢神经系统、造血干细胞和特定免疫细胞的递送效率仍然有限。颗粒不仅要到达正确器官，还要进入正确细胞，并帮助mRNA从内体释放到细胞质。

其次是重复给药。疫苗只需接种数次，蛋白替代和肿瘤治疗却可能需要长期用药。LNP引起的炎症、补体激活、抗PEG抗体以及脂质代谢产物，都可能影响后续给药的安全性和效率。

第三是表达量控制。mRNA给药量不等于最终蛋白剂量。不同患者的组织分布、细胞摄取和翻译效率存在差异，对细胞因子和基因编辑器而言，这种差异可能直接改变安全边界。

第四是生产与质量控制。mRNA完整性、加帽率、poly(A)尾长度、双链RNA杂质、LNP粒径和包封率都会影响产品质量。个性化肿瘤疫苗还要求在数周内完成测序、设计、生产、检验和放行，监管体系必须适应“一人一批”的产品模式。

最后是临床价值证明。产生抗体、T细胞或目标蛋白，只能证明药物产生了生物学作用；真正的临床价值仍要通过随机对照研究证明它能够减少感染和重症、降低肿瘤复发、减少代谢危象或延长生存。

五、mRNA药物未来向哪里发展？

未来几年，传染病疫苗仍是确定性最高的方向。随着mCombriax在欧盟获批，多联疫苗已经从研发设想进入监管批准阶段；接下来的问题是能否建立稳定供应，并在真实世界中证明其相较分开接种的便利性和综合价值。自扩增mRNA的主要目标则是以更低RNA剂量获得足够免疫应答，但剂量下降能否转化为更低成本和更好耐受性，仍需产品逐一验证。

肿瘤疫苗将迎来第一次真正的注册性考验。如果黑色素瘤Ⅲ期研究成功，mRNA将首次从预防性疫苗跨入治疗性产品，并推动肿瘤测序、新抗原算法、免疫治疗和个性化生产融合。

罕见病蛋白替代可能成为另一条率先上市的非疫苗路线。其致病蛋白明确，也可以通过生物标志物观察药效，但能否长期重复给药将决定成败。

更长期的突破取决于靶向LNP。可降解脂质、无PEG载体、抗体或配体修饰LNP，以及人工智能辅助材料筛选，正在推动mRNA从“主要进入肝脏”走向器官、细胞乃至细胞亚群选择性递送。

最终，mRNA将越来越多地与基因和细胞治疗融合：短暂表达基因编辑器，或直接在体内生成CAR-T、TCR-T和调节性T细胞。它的角色也将从“生产一种蛋白”，升级为“在特定时间和特定细胞中执行一段治疗程序”。

行业下一阶段的核心问题已经改变：竞争不再只是设计出一条mRNA，而是能否把适量mRNA安全、精准、可重复地送入目标细胞，并最终转化为患者真正能够感受到的临床获益。

缩略词表

mRNA

：messenger RNA，信使核糖核酸

LNP

：lipid nanoparticle，脂质纳米颗粒

sa-mRNA

：self-amplifying mRNA，自扩增mRNA

DNA / RNA

：脱氧核糖核酸 / 核糖核酸

HLA

：human leukocyte antigen，人类白细胞抗原

CD8⁺T细胞

：表达CD8分子的细胞毒性T细胞，是直接杀伤感染细胞或肿瘤细胞的重要效应细胞

PD-1 / PD-L1

：程序性死亡受体1 / 程序性死亡配体1，肿瘤免疫抑制的重要检查点通路

CAR-T

：chimeric antigen receptor T-cell，嵌合抗原受体T细胞

TCR-T

：T-cell receptor-engineered T-cell，T细胞受体工程化T细胞

CRISPR-Cas9

：由向导RNA引导Cas9核酸酶定位并编辑目标DNA的基因编辑系统

sgRNA

：single-guide RNA，单向导RNA

PCCA / PCCB

：丙酰辅酶A羧化酶α亚基 / β亚基

poly(A)尾

：位于mRNA 3′端的多聚腺苷酸序列，影响mRNA稳定性和翻译效率

PEG

：polyethylene glycol，聚乙二醇

RSV

：respiratory syncytial virus，呼吸道合胞病毒

HIV

：human immunodeficiency virus，人类免疫缺陷病毒

参考资料

FDA：Vaccines Licensed for Use in the United States。https://www.fda.gov/vaccines-blood-biologics/vaccines/vaccines-licensed-use-united-states

FDA：MNEXSPIKE。https://www.fda.gov/vaccines-blood-biologics/mnexspike

FDA：MRESVIA。https://www.fda.gov/vaccines-blood-biologics/vaccines/mresvia

PMDA：Kostaive Initial Approval Review Report。https://www.pmda.go.jp/english/review-services/reviews/approved-information/drugs/0001.html

EMA：Kostaive。https://www.ema.europa.eu/en/medicines/human/EPAR/kostaive

European Commission：mCombriax Union Register。https://ec.europa.eu/health/documents/community-register/html/h2028.htm

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ClinicalTrials.gov：INTerpath-001，NCT05933577。https://clinicaltrials.gov/study/NCT05933577

Koeberl D, et al. Interim analyses of a first-in-human mRNA trial for propionic acidaemia. Nature, 2024。https://www.nature.com/articles/s41586-024-07266-7

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