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认识环状RNA药物

来源于：微信公众号 | 作者：纳米医学网 | 发布时间：2026-09-15 | 浏览：27

环状RNA药物全面解读：从分子发现、工作机制到临床管线

本文以瑞博生物RXRG001获得FDA再生医学先进疗法（RMAT）资格为切入点，系统梳理环状RNA药物的发展脉络、作用机制、工程化生产、适应证选择、公开临床项目与产业化挑战。

环状RNA药物工作机制图

为什么RXRG001受到关注

2026年9月，瑞博生物宣布，其环状RNA疗法RXRG001获得美国FDA RMAT资格，用于治疗头颈部肿瘤放疗后出现的放射性口干症和唾液分泌减少症。RXRG001由编码人水通道蛋白1（hAQP1）的环状RNA和脂质纳米颗粒（LNP）组成，通过腮腺导管局部给药，目标是在受放疗损伤的唾液腺中恢复水分转运和唾液分泌。[RiboX公告](https://www.businesswire.com/news/home/20260908357531/en/)

FDA对RMAT的定义包括三个要件：产品属于再生医学疗法，用于严重或危及生命的疾病，并且已有初步临床证据显示其可能解决未满足的医疗需求。获得RMAT后，企业可以与FDA开展更早、更密集的沟通，并获得关于临床开发、生产工艺和审评路径的强化指导，但RMAT不等于上市批准，也不等于疗效已经得到最终确认。[FDA关于RMAT的说明](https://www.fda.gov/vaccines-blood-biologics/cellular-gene-therapy-products/regenerative-medicine-advanced-therapy-designation)

理解RXRG001的关键，不是把它当成“升级版mRNA”，而是要看到环状RNA正在形成一套相对独立的药物技术体系：它有不同的分子结构、翻译方式、制造工艺、质量标准和临床应用逻辑。

快读要点

环状RNA的核心优势是末端闭环带来的稳定性潜力，以及可在细胞质内持续翻译蛋白的可能性。

它不是“天然低免疫”的RNA；杂质、序列、修饰和LNP共同决定免疫风险。

目前公开项目集中在局部组织修复、蛋白替代、疫苗和体内细胞工程，整体仍处于早期临床阶段。

RXRG001的RMAT资格是加速开发通道，不等于上市批准；真正关键的是随机对照研究中的疗效持续时间和长期安全性。

一、环状RNA的发展来龙去脉

从“异常RNA结构”到生物学分子

环状RNA并不是近几年才出现的概念。20世纪70年代，研究人员已在植物类病毒中明确鉴定出共价闭环的单链RNA结构。[1976年原始研究](https://doi.org/10.1073/pnas.73.11.3852)。由于当时缺乏高通量测序和精确的RNA分析工具，哺乳动物细胞中的许多环状RNA长期被认为是剪接错误或转录噪音。

真正的转折发生在高通量测序和生物信息学发展之后。研究人员发现，哺乳动物细胞中广泛存在由“反向剪接”产生的内源性环状RNA，并在特定组织、发育阶段和疾病状态中呈现差异表达。部分环状RNA参与基因表达调控，另一些则能够被翻译成蛋白或多肽。

2017年前后，研究者证明m6A修饰可以促进环状RNA翻译，说明没有5′端并不等于不能招募核糖体。[m6A促进环状RNA翻译的原始研究](https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28281539/)

随后，环状RNA的稳定性、翻译潜力和免疫识别机制逐渐被解析，人工环状RNA开始用于编码抗原、细胞因子、生长因子、酶和受体蛋白，并借助纳米颗粒递送到目标细胞。

mRNA疫苗推动了环状RNA药物化

新冠疫情使mRNA疫苗完成了大规模临床验证，也间接推动了环状RNA的发展。mRNA平台证明了“核酸进入细胞后表达治疗性蛋白”可以成为药物，但线性mRNA在许多场景下表达窗口相对较短，可能需要多次给药。

环状RNA由此被寄予厚望：如果闭环结构能让RNA更稳定，如果内部翻译元件能够持续招募核糖体，那么一次给药或低频给药就可能获得更持久的蛋白表达。

2020年代，研究重点集中在环化和翻译元件优化、降低先天免疫反应，以及与LNP和局部给药结合。RXRG001、HM2002和CR059等项目的出现，标志着该技术进入早期人体验证阶段。

二、环状RNA和普通mRNA有什么不同

1. 分子结构不同

线性mRNA具有5′端和3′端，通常还带有5′帽子、5′和3′非翻译区以及poly(A)尾。环状RNA则通过共价连接使5′端和3′端首尾相连，形成闭环结构，一般不需要传统的5′帽子和poly(A)尾来维持完整性。

这类闭环结构可以减少部分外切核酸酶从RNA末端发起的降解，因此环状RNA在很多实验体系中表现出比线性RNA更长的半衰期。[工程化环状RNA原始研究](https://doi.org/10.1038/s41587-022-01393-0)显示，优化设计可显著提高体内蛋白表达。但“更稳定”是分子层面的潜力，不代表所有环状RNA在人体中都会持续表达很长时间；细胞类型、序列、递送方式、免疫反应和降解通路都会影响实际持续时间。

2. 翻译方式不同

线性mRNA通常依靠5′帽子启动翻译，环状RNA必须使用内部翻译机制。当前最常见的是IRES介导的核糖体进入，也可以利用m6A修饰、RNA结构元件或人工招募翻译因子的方式提高翻译效率。

环状RNA还可以在同一条RNA分子上反复进行翻译，形成类似“滚环翻译”的效果，理论上能够从一个RNA模板产生多个蛋白分子。不过，实际效率取决于核糖体能否连续运行、翻译过程中是否发生停滞，以及环状RNA结构是否妨碍核糖体通过。

3. 免疫识别不同但并非没有免疫风险

早期宣传有时把环状RNA描述成“低免疫原性RNA”，这种说法过于简单。外源环状RNA仍可能被RIG-I、PKR等先天免疫感受器识别。环化过程中残留的双链RNA、未环化线性RNA、断裂片段和异常结构，都可能引发干扰素反应，抑制蛋白表达甚至造成炎症。

研究显示，m6A修饰能够影响细胞对环状RNA的“自我”与“非我”识别；未经适当修饰的外源环状RNA可激活RIG-I通路，而某些修饰形式则能减弱这一反应。[环状RNA免疫识别原始研究](https://doi.org/10.1016/j.molcel.2019.07.016)。PKR等RNA感受器也会影响外源环状RNA的翻译和稳定性。[PKR相关原始研究](https://doi.org/10.1016/j.cell.2019.03.046)

因此，环状RNA的免疫学表现不是由“圆形结构”单独决定的，而是由序列、二级结构、核苷修饰、环化方式、杂质谱和递送系统共同决定。

三、环状RNA药物是怎样工作的

一个完整的环状RNA药物，通常需要经过以下步骤。

第一步：设计编码序列

研发人员首先确定希望细胞表达的蛋白。例如，RXRG001编码的是hAQP1；HM2002编码促血管生成相关因子；CR059则编码GLP-1受体激动剂。

编码序列要同时考虑蛋白功能、密码子优化、RNA二级结构、翻译起始位置和环化连接位点；某些蛋白还需要信号肽、跨膜区或定位序列，才能正确折叠并发挥作用。

第二步：加入翻译元件

由于没有5′帽子，环状RNA需要加入IRES或其他翻译增强元件。IRES的位置、长度和二级结构会影响核糖体进入效率；m6A位点、RNA结合蛋白结合序列和翻译增强元件也可能被用于提升蛋白表达。

难点在于“越复杂不一定越好”：额外序列可能提高翻译，也可能增加长度、改变折叠、降低环化效率或增加免疫刺激性。

第三步：体外转录与环化

工业上通常先以DNA模板进行体外转录，获得线性前体RNA，再通过自剪接内含子、酶促连接或化学方法完成环化。不同路线会产生不同的连接位点和杂质谱。

目前研究较多的是PIE自剪接和RNA连接酶体系；环化率、反应规模及长RNA完整性都会影响产率。

第四步：去除线性RNA和双链RNA杂质

这是环状RNA制造最关键的步骤之一。反应液中可能同时存在环状RNA、未环化前体、断裂RNA、双链RNA、DNA模板和酶残留。线性RNA和双链RNA即使比例不高，也可能显著影响免疫反应和蛋白表达。

常见方法包括RNase R处理、色谱纯化、超滤和反相高效液相色谱。能否建立高收率、可放大、可验证的纯化工艺，决定其能否走向商业化生产。

第五步：LNP递送到目标细胞

环状RNA必须进入细胞质，才能被核糖体翻译。LNP通常由离子化脂质、辅助磷脂、胆固醇和PEG脂质组成，负责保护RNA并促进细胞摄取和内体逃逸。

LNP不是简单的“包装材料”，而是药物的一部分；粒径、脂质组成、包封率、组织分布和免疫反应都会影响药效。

RXRG001采用腮腺导管局部给药，目的是让LNP直接进入受损唾液腺，减少全身暴露。CR059则探索皮下注射后由LNP将环状RNA递送至系统性代谢相关组织。两者分别代表局部递送和全身递送两条路线。

第六步：细胞质内表达治疗性蛋白

LNP进入细胞后，环状RNA释放到细胞质。核糖体通过IRES或其他内部翻译机制识别RNA，合成治疗性蛋白。蛋白随后可能留在细胞内，也可能被分泌到细胞外，或者定位到细胞膜、细胞器和组织间隙。

因此，最终疗效取决于“递送到哪类细胞—表达多少蛋白—蛋白是否正确折叠并到达正确位置—功能能否持续”这一整条链路。

四、哪些药物最适合用环状RNA来做

1. 蛋白替代和功能补偿类药物

这是环状RNA最直接的应用方向。对于缺乏某种蛋白、但不一定需要永久改变基因组的疾病，环状RNA可以在体内暂时建立一个“蛋白生产工厂”。

适合的蛋白包括某些酶、激素、细胞因子、血管生成因子和组织修复因子。CR059探索GLP-1受体激动剂的体内表达，HM2002则尝试表达促血管生成因子改善缺血性心脏病。

前提是蛋白表达量可控制，过量表达不会造成严重后果，且停药或自然降解后能够恢复安全状态。

2. 局部组织修复和器官功能恢复

局部治疗可能是环状RNA较早实现临床突破的方向。眼睛、唾液腺、皮肤、肌肉和心肌等组织给药位置明确，局部给药可减少全身暴露并提高目标组织浓度。

RXRG001正属于这一类型。放疗性口干症的病理损伤集中在唾液腺，AQP1也具有明确的水分转运功能，因此“局部递送—局部表达—局部改善”的逻辑相对清晰。

若目标组织已广泛细胞死亡或严重纤维化，单纯表达一个蛋白未必能重建结构，患者筛选和疾病分期会决定疗效上限。

3. 疫苗和肿瘤免疫治疗

环状RNA可以编码病毒抗原、肿瘤相关抗原或免疫调节蛋白。它的持续表达可能延长抗原呈递时间，增强免疫系统形成记忆反应的机会。

疫苗需要适度激活免疫系统，而蛋白替代药物通常希望减少炎症，因此两类产品需要不同的核苷修饰、纯化标准和LNP设计。

公开临床登记中，已经出现环状RNA编码隐匿肽、装载于树突状细胞的乳腺癌疫苗研究。它并不是直接向患者注射裸环状RNA，而是先用环状RNA加载细胞，再将细胞作为疫苗使用，因此应归入“环状RNA支持的细胞免疫治疗”。

4. 体内细胞工程和体内CAR-T

环状RNA还可以编码CAR、受体或转录因子，让患者体内的免疫细胞暂时获得新的功能。与体外制备CAR-T相比，体内生成CAR-T有望省去采血、细胞扩增和回输等步骤。

RiboX已经公开RXIM002项目，探索靶向LNP递送环状RNA，在体内生成CAR-T治疗自身免疫性血细胞减少症。Orna也曾围绕环状RNA和LNP开发体内CAR-T平台，并于2026年被礼来收购。[礼来收购Orna公告](https://investor.lilly.com/node/53796/pdf)

这一方向的核心要求是表达必须足够短暂、足够可控。CAR表达过强或持续过久，可能导致过度免疫清除、细胞因子释放、组织损伤或长期免疫缺陷。

5. 不太适合的场景

环状RNA并不适合所有药物。以下几类场景可能更适合其他技术：

需要分钟级、小时级精确调控的蛋白表达；

需要永久修复基因突变的疾病；

需要多个亚基按严格比例组装的复杂蛋白；

目标组织很难被LNP递送到的疾病；

过量表达即可能导致严重毒性的蛋白；

需要持续多年稳定表达、但又无法接受重复给药的疾病。

对于这些适应证，DNA基因治疗、基因编辑、重组蛋白、抗体、小分子或传统mRNA可能更合适。

五、RXRG001为什么是一个有代表性的案例

RXRG001的技术路线是：环状RNA编码hAQP1，LNP负责保护和递送，腮腺导管局部给药，由唾液腺细胞暂时生产治疗性蛋白。

放疗性口干症适合验证这一逻辑：目标器官和给药部位明确，AQP1功能方向清晰，疗效可通过唾液流量和患者报告结局评估。

但RXRG001也暴露了环状RNA药物的典型挑战。

首先，放疗造成的损伤还包括分泌细胞、微血管、神经调节和纤维化问题，表达AQP1未必能重建完整腺体结构。

其次，局部给药需要专门导管操作，必须证明不同中心和患者之间能够稳定复制。

再次，疗效不能只看主观口干，还要观察静息和刺激后唾液流量、进食吞咽、口腔健康及作用持续时间。

目前SPRINX-1研究仍在进行，预计纳入42名成人患者。第一部分是单侧、开放标签、剂量递增；第二部分是双侧、随机、双盲、安慰剂对照研究。[SPRINX-1临床登记](https://clinicaltrials.gov/study/NCT06714253)

因此，RXRG001目前最准确的定位是：一款获得FDA再生医学加速开发资格、正在验证局部环状RNA蛋白表达疗法的候选药物。

六、目前有哪些公开的环状RNA药物和项目

截至目前，环状RNA药物整体仍处于早期阶段。公开项目可分为直接环状RNA药物、环状RNA支持的细胞或疫苗产品，以及平台型候选物，临床状态差异很大。以下为具有公开资料的代表性项目，并非完整管线清单。

RXRG001：放疗性口干症

开发方为RiboX Therapeutics。RXRG001编码hAQP1，采用LNP包裹，通过腮腺导管给药。SPRINX-1为首次人体Ⅰ/Ⅱa期研究，处于招募和剂量探索阶段。它是目前公开资料中最清晰、最具代表性的环状RNA蛋白替代疗法之一。

HM2002：缺血性心脏病

HM2002由上海环码生物开发，公开资料显示其通过心外膜心肌注射，探索在冠状动脉旁路移植手术患者中表达促血管生成因子。环码生物曾宣布完成首例给药，体现了环状RNA在心肌局部给药方向的人体探索。[环码生物首例给药公告](https://www.circodebio.com/en/nd.jsp?id=96)

其特点是可在心脏手术中直接向心肌局部注射，减少系统性递送难度，但适用人群和给药场景可能受限。

CR059：环状RNA版GLP-1蛋白替代疗法

CR059由派格生物开发，使用环状RNA蛋白替代技术和LNP递送，目标是通过体内持续表达GLP-1受体激动剂，延长给药间隔。公司披露的2026年公告显示，CR059已经完成首次人体单次给药并获得一个月的临床观察；但相关数据仍属于早期、初步观察，不能替代随机对照疗效结论。[派格生物CR059公告](https://www.hkexnews.hk/listedco/listconews/sehk/2026/0306/2026030600627.pdf)

CR059把环状RNA从局部治疗推向慢性代谢病全身治疗。低频给药有吸引力，但长期治疗对剂量可控性、免疫原性、体重反弹和安全性要求更高。

TI-0010：环状RNA疫苗

公开临床登记显示，TI-0010是一项环状RNA新冠疫苗早期人体研究（NCT06205524），重点观察安全性和免疫原性。它代表环状RNA作为疫苗平台的路径：通过持续抗原表达，尝试提高免疫持续时间和抗体反应。

不过，疫苗和蛋白替代疗法的评价标准不同。疫苗可能希望适度激活先天免疫以增强佐剂效应，而蛋白替代药物则通常希望减少炎症。因此，环状RNA疫苗的成功经验不能直接复制到RXRG001这类组织修复药物上。[相关临床登记](https://clinicaltrials.gov/study/NCT06205524)

环状RNA装载树突状细胞疫苗

ClinicalTrials.gov登记的NCT06530082研究，评估的是装载环状RNA编码隐匿肽的树突状细胞疫苗，用于HER2阴性晚期乳腺癌。该产品不是把环状RNA-LNP直接注入患者，而是先在树突状细胞中加载环状RNA，再回输细胞。

它说明环状RNA不仅是“蛋白表达药物”，也可以作为细胞治疗和肿瘤疫苗的编程工具。[NCT06530082临床登记](https://clinicaltrials.gov/study/NCT06530082)

RXIM002：环状RNA体内CAR-T

RiboX公开的RXIM002项目已获FDA放行IND，可据此启动环状RNA体内CAR-T的Ⅰ期研究，目标疾病为自身免疫性血细胞减少症。其设计是利用靶向LNP，把编码CAR的环状RNA递送到特定免疫细胞，在患者体内短暂生成具有靶向功能的CAR-T细胞。[RiboX RXIM002公告](https://www.prnewswire.com/news-releases/ribox-therapeutics-announces-fda-ind-clearance-for-rxim002-the-first-circular-rna-based-in-vivo-car-therapy-for-autoimmune-cytopenias-302846525.html)

该项目仍属于早期临床验证。它要回答的不是单纯“能不能表达CAR”，而是能否在不进行体外细胞制造的情况下，获得足够数量、足够持续时间和足够安全的体内CAR-T细胞。

Orna oRNA平台

Orna Therapeutics长期开发工程化环状RNA（oRNA）和LNP递送平台，方向包括体内CAR-T、疫苗和免疫治疗。礼来2026年宣布收购Orna时，公开资料将其描述为一种能够让患者自身细胞在体内生成治疗性细胞疗法的平台，并指出环状RNA可能带来比传统RNA更持久的蛋白表达。[礼来公告](https://investor.lilly.com/node/53796/pdf)

Orna的部分项目仍属平台或临床准备阶段，不能归类为已完成疗效验证的上市药物。

CirCode其他项目

环码生物还公开HM2003、CC2402和HM3008等方向，涉及下肢缺血、体内CAR-T和体内CAR-M，多数仍处于IIT、临床前或早期阶段。

七、环状RNA与其他药物技术怎么比较

与mRNA相比，环状RNA可能具有更长表达时间和更低给药频率潜力，但制造和翻译机制更复杂，临床经验也更少。

与siRNA相比，环状RNA主要用于让细胞表达蛋白，而siRNA主要用于沉默特定基因。两者的药效方向不同，不能简单比较谁更先进。

与反义寡核苷酸相比，环状RNA更像一个“蛋白表达模板”，而反义药物更像一个“RNA调控开关”。

与DNA基因治疗相比，环状RNA不需要长期改变基因组，表达具有可逆性，但持续时间通常不如永久性基因治疗，且仍需要解决重复给药问题。

与重组蛋白和抗体相比，环状RNA可以让患者自身细胞生产蛋白，理论上有机会降低部分生产和储运负担，但体内表达量和分布更难精确控制。

未来的真实竞争不会是“环状RNA替代所有mRNA”，而是不同技术根据疾病需求分工：需要短期表达时用mRNA，需要低频长期表达时考虑环状RNA，需要永久修复时考虑基因治疗或基因编辑，需要精准沉默时使用siRNA或反义寡核苷酸。

八、环状RNA药物最需要警惕的风险

免疫风险

外源环状RNA、双链RNA杂质和LNP都可能激活先天免疫，需关注干扰素反应、局部炎症、肝脾暴露及重复给药后的免疫变化。

表达失控风险

如果环状RNA表达时间过短，疗效不足；如果表达过强或过久，可能造成蛋白过量、受体过度激活、组织异常增生或免疫损伤。因此，环状RNA需要“可控的长效”，而不是越久越好。

递送风险

LNP的组织分布、内体逃逸和细胞类型选择性仍是主要瓶颈。RXRG001要验证导管给药的可复制性，全身项目则要解决肝脏聚集和非目标器官暴露。

制造和质量风险

环化率、线性和双链RNA残留、连接位点、RNA完整性、LNP包封率及批次一致性，都会成为监管重点；不能只用“总RNA含量”描述质量。

临床终点风险

很多环状RNA项目早期会使用蛋白表达、生物标志物或短期功能指标。真正进入注册性研究后，监管机构更关注患者能否获得可感知、可持续、与疾病结局相关的临床获益。

九、未来三到五年的关键观察点

第一，是否会出现首个获主要监管机构批准的环状RNA药物，谁先完成注册性研究，谁就可能建立类别标准。

第二，能否在慢性病中证明低频给药优势。若CR059等项目可维持数周稳定药效，可能改变GLP-1和蛋白替代疗法的给药模式。

第三，局部递送是否会先于全身递送实现商业化。RXRG001、HM2002等项目的共同特点是目标器官明确、给药位置可控，这可能是环状RNA早期临床成功的现实路径。

第四，环状RNA能否进入体内细胞工程。体内CAR-T、CAR-M价值很大，但对靶向LNP、表达控制、免疫安全和质量要求最高。

第五，产业链是否建立统一标准。未来需要围绕环化率、杂质谱、翻译效力、免疫激活、LNP组织分布和长期稳定性形成更清晰的药典、监管和质量标准。

结语：环状RNA不是“更长效的mRNA”这么简单

环状RNA的本质，是把RNA的结构稳定性、非经典翻译机制和纳米递送技术组合成一种新的蛋白表达药物平台。

它最有吸引力的地方，是可能让患者细胞在体内持续、低频地生产治疗性蛋白；它最难的地方，则是如何让这种表达足够稳定、足够精准、足够安全，并且能够被大规模制造和监管验证。

RXRG001获得FDA RMAT资格，说明环状RNA已经从基础研究走到早期临床和监管加速开发阶段，但这只是技术路线的起点。未来真正有决定意义的数据，将来自患者体内的客观蛋白表达、功能改善、疗效持续时间、重复给药能力和长期安全性。

从产业角度看，环状RNA不会简单取代mRNA、siRNA、抗体或基因治疗。更可能的结果是：它在蛋白替代、局部组织修复、疫苗、肿瘤免疫和体内细胞工程等特定场景中建立自己的位置。

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