热点综述：重度哮喘的生物制剂类药物

重度哮喘指在规范使用中高剂量吸入性糖皮质激素（ICS）联合长效β₂受体激动剂（LABA），或其他控制药物治疗后，仍不能有效控制症状，或需要长期依赖高剂量药物才能维持基本控制的哮喘类型。其特点包括症状控制不佳、急性发作频繁，且患者需频繁使用全身性糖皮质激素。尽管重度哮喘患者在所有哮喘患者中所占比例不足10%，却是导致哮喘相关住院、死亡及医疗负担的主要原因。

近年来，随着对哮喘异质性及免疫发病机制的理解不断深入，识别出两种主要炎症表型：2型（T2）高炎症型和T2低炎症型。T2高炎症型哮喘的炎症由IL-4、IL-5和IL-13介导，伴随血/痰嗜酸性粒细胞、IgE及呼出气一氧化氮等生物标志物升高，而T2低炎症型哮喘可能呈现中性粒细胞性或少粒细胞性炎症。这些关键通路的发现，促成了高效生物制剂疗法的研发。目前有四类生物制剂可用于治疗重度哮喘，分别靶向IgE、IL-5通路、IL-4受体（IL-4R）和胸腺基质淋巴细胞生成素（TSLP）（图1）。生物制剂能有效减少急性发作、降低医疗资源利用率（HCRU）、减少维持性口服糖皮质激素（mOCS）依赖，并改善生活质量（QoL）。

由Bishal Gyawali，Steve N Georas和Sandhya Khurana发表在European Respiratory Review本篇综述系统梳理了用于哮喘治疗的生物制剂的作用机制、临床疗效及安全性证据，特别强调了整合真实世界证据与临床试验数据，对于全面评估治疗价值、拓展临床应用范围的重要性。该综述不仅深化了对生物制剂在哮喘治疗中安全性与有效性的理解，更为推动相关研究向实现哮喘缓解及潜在治愈的方向发展提供了重要参考。

图1 2型（T2）高炎症性重度哮喘的免疫发病机制及生物制剂疗法的特异性靶点

1 抗IgE疗法：奥马珠单抗

IgE介导的过敏性哮喘属于T2型高炎症表型哮喘，约占所有哮喘病例的70%，其特点是接触空气传播的过敏原后症状加重。T2型细胞因子IL-4、IL-13会促进过敏原特异性B细胞发生类别转换，从而产生IgE抗体；这些抗体随后与肥大细胞和嗜碱性粒细胞上的高亲和力受体FcεRI结合。当过敏原与细胞表面的IgE发生交联时，会导致细胞脱颗粒，并激活和释放促炎介质。

奥马珠单抗是一种人源化重组单克隆抗体（IgG1k），可结合IgE的Fc片段，降低血清游离IgE水平，抑制IgE与FcεRI的结合，并减少靶细胞表面FcεRI的表达。奥马珠单抗于2003年获美国食品药品监督管理局（FDA）批准，2005年获欧洲药品管理局（EMA）批准，皮下注射用于治疗中重度过敏性哮喘。此外，该药物还被批准用于治疗慢性鼻-鼻窦炎伴鼻息肉（CRSwNP）、IgE介导的食物过敏（仅限美国）及慢性自发性荨麻疹。

奥马珠单抗作为治疗中重度过敏性哮喘的生物制剂，其疗效在多项大型随机对照试验（RCT）中得到证实，该药物可使哮喘急性发作率相对风险降低25%-61%，改善疾病相关生活质量，降低44%的医疗资源利用率（HCRU）风险，并减少吸入性糖皮质激素（ICS）的使用剂量。

奥马珠单抗已在全球临床应用超过二十年，其疗效与安全性的真实世界证据（RWE）与临床试验结果一致。长期使用该药物可持续降低哮喘急性发作风险、减少医疗资源利用（HCRU）及长期口服糖皮质激素（mOCS）使用，同时改善肺功能及疾病相关生活质量（QoL），上述获益在持续治疗长达9年的患者中仍可观察到。

有限证据表明，长期治疗后继续用药在症状控制和急性发作频率方面的获益优于停药，法国国家医疗数据库分析显示，仅24%的成人患者在哮喘稳定时停药后3年内仍维持哮喘控制，提示停药可能对长期疾病管理产生不利影响。

现有证据支持奥马珠单抗在常规临床应用中的安全性，其不良反应特征与安慰剂相当，且无明确证据表明会增加恶性肿瘤或妊娠相关风险。尽管存在潜在血栓栓塞风险的争议及罕见过敏反应警示，整体获益与风险平衡仍偏向正面，适用于需控制中重度过敏性哮喘的特殊人群（如老年患者、妊娠期女性）。临床使用时需遵循规范监测流程，警惕过敏反应等罕见但严重的不良事件。

2 抗IL-5/5R疗法：美泊利珠单抗、瑞利珠单抗与贝那利珠单抗

IL-5是一种关键细胞因子，可刺激骨髓中嗜酸性粒细胞的生长与成熟，延长其寿命，并触发嗜酸性粒细胞活化。嗜酸性粒细胞活化会导致白三烯和毒性颗粒的释放，进而引起组织损伤和气道炎症。

目前有美泊利珠单抗、瑞利珠单抗和贝那利珠单抗这三种靶向IL-5通路的生物制剂获批用于治疗重度嗜酸性粒细胞性哮喘。

美泊利珠单抗是一种人源化单克隆抗体（IgG1k），可阻断IL-5与嗜酸性粒细胞和嗜碱性粒细胞表面IL-5受体的结合。2015年，FDA和EMA批准皮下注射美泊利珠单抗用于治疗重度嗜酸性粒细胞性哮喘。目前该药物获批用于6岁及以上人群，同时也被批准用于治疗嗜酸性粒细胞性慢性鼻窦炎伴鼻息肉、高嗜酸性粒细胞综合征和嗜酸性肉芽肿性多血管炎。

美泊利单抗在嗜酸性粒细胞性重度哮喘治疗中的价值，历经从早期探索到循证医学证据链完善的过程。早期非针对性临床试验未发现其疗效，而DREAM、MENSA和SIRIUS三项关键研究通过以血嗜酸性粒细胞计数为核心的精准表型筛选，证实美泊利单抗可显著降低39%-53%的哮喘急性加重率，延长首次急性加重时间，并有效改善肺功能指标和患者生活质量。

COSMOS等长期扩展研究提供的5年数据显示，持续使用美泊利单抗不仅能维持急性加重率的降低，还可减少长期口服糖皮质激素用量，持续优化哮喘控制且安全性良好。真实世界研究进一步强化了这一结论，其中REALITI-A研究表明，在实际临床场景中，美泊利单抗使严重急性加重率降低77%，糖皮质激素用量减少75%，34%的患者实现停药。SIRIUS 研究则特别证实，在依赖糖皮质激素治疗的重度嗜酸性哮喘患者中，美泊利单抗可使激素用量降低50%，该结果在早期小规模研究及多项真实世界研究中均得到验证。

此外，COMET研究通过停药对照发现，停用美泊利单抗的患者自第12周起哮喘控制显著恶化，急性加重风险大幅上升，这一结果反向印证了持续用药对于维持治疗效果的重要性。综合来看，从靶向患者筛选、短期疗效验证，到长期安全性观察及真实世界应用反馈，多维度研究共同构建起完整的证据体系，确立了美泊利单抗作为嗜酸性粒细胞性重度哮喘，尤其是伴糖皮质激素依赖患者的核心治疗药物地位，为临床制定个体化、长周期治疗方案提供了坚实依据。

美泊利单抗的长期安全性已在多项研究中得到验证。COSMOS、COSMEX和COLUMBA等研究证实，该药物在长期使用中安全性表现良好，且随机对照试验与真实世界数据的系统分析也支持这一结论。值得注意的是，部分试验显示美泊利单抗可能增加带状疱疹感染风险——COLUMBA研究中约2%的患者在长达4.5年的随访期内出现带状疱疹感染，因此美国FDA建议临床中根据医学指征考虑为患者接种带状疱疹疫苗。妊娠安全性方面，目前缺乏足够的人类数据支持评估。为明确美泊利单抗对孕妇及胎儿的影响，相关妊娠暴露登记研究正在开展，其结果将为孕期用药安全性提供关键参考。

整体而言，美泊利单抗在长期使用中安全性可控，但需关注带状疱疹感染风险；妊娠期间的用药安全性仍需等待进一步研究数据支持，临床决策时需结合患者具体情况权衡风险与获益。

瑞利珠单抗是一种与IL-5结合的人源化单克隆抗体（IgG4k）。2016年， FDA和EMA批准静脉注射瑞利珠单抗用于治疗重度嗜酸性粒细胞性哮喘。目前该药物获批用于18岁及以上人群。

瑞利珠单抗在重度嗜酸性哮喘中的疗效已通过多维度研究得到验证。两项3期临床试验显示，当患者血嗜酸性粒细胞计数≥ 400/μL时，该药可显著降低50%-59%的急性加重率，延长首次加重时间，并提升肺功能，但对医疗资源利用的统计学影响尚不明确。

长期扩展研究进一步证实，持续治疗3年可维持疗效，且安全性良好。真实世界数据则补充了临床实践中的应用价值：荷兰登记处研究显示，该药可减少急性加重和激素用量，且在不同生物制剂使用背景的患者中效果一致；美国回顾性研究也观察到其对哮喘控制、急性加重频率及医疗资源消耗的改善作用。

在依赖口服糖皮质激素的患者中，尽管缺乏系统RCT证据，但事后分析表明瑞利珠单抗仍能改善哮喘结局，提示其潜在的激素节省潜力。

当前证据表明，瑞利珠单抗适用于高嗜酸性粒细胞表型的重度哮喘患者，尤其在改善急性加重风险和肺功能方面效果显著，临床应用中可结合患者基线炎症指标制定治疗方案。

瑞利珠单抗的安全性已通过多项研究得到验证：随机对照试验及长期扩展研究的汇总分析显示，其整体安全性和耐受性良好。值得注意的是，RCT中瑞利珠单抗组恶性肿瘤发生率略高于安慰剂组（0.6% vs 0.3%），但多数病例在治疗初期6个月内确诊，提示与药物的因果关联可能性较低，仍需持续监测。过敏反应方面，安慰剂对照研究中发生率为0.3%，基于此，美国FDA已对该风险添加黑框警告。妊娠安全性方面，当前缺乏足够的人类数据支持评估，相关安全性证据有待进一步研究补充。

整体而言，瑞利珠单抗在长期使用中安全性可控，但需关注过敏反应等潜在风险；妊娠期间的用药安全性仍不明确，临床决策时需结合患者具体情况权衡利弊。

贝那利珠单抗是一种人源化去岩藻糖基单克隆抗体（IgG1k），靶向嗜酸性粒细胞和嗜碱性粒细胞表面表达的IL-5 受体α亚基（IL-5Rα）。其Fc结构域中岩藻糖的缺失可促进与免疫效应细胞上FcγRIII受体的结合，通过抗体依赖性细胞介导的细胞毒性作用诱导嗜酸性粒细胞凋亡（图2）。FDA和EMA分别于2017年和2018年批准贝那利珠单抗皮下注射用于治疗重度嗜酸性粒细胞性哮喘。目前该药物在美国获批用于6岁及以上人群，在欧盟获批用于18岁及以上人群。

SIROCCO和CALIMA两项3期试验证实贝那利珠单抗对嗜酸性粒细胞升高的重度哮喘患者具有显著疗效。数据显示，该药物可使年化哮喘恶化率降低45%-51%，改善肺功能，其中每8周给药方案的肺功能改善更为显著。

长期扩展研究（如BORA、MELTEMI）通过长达5年的长期随访，证实了该药物的持续有效性和安全性。在血嗜酸性粒细胞计数（BEC）高低不同的患者中年化哮喘恶化率均维持在较低水平，且肺功能改善效果稳定。这不仅体现了药物的长效优势，也揭示了单纯依靠血嗜酸性粒细胞计数（BEC）指标评估气道炎症存在局限性。真实世界研究与ANDHI等试验补充了其在难治性哮喘人群中的应用价值，证实了对生活质量的积极影响。

针对依赖口服糖皮质激素（mOCS）的哮喘患者，ZONDA试验证实，该药物可使长期口服糖皮质激素（mOCS）剂量降低75%，同时能有效控制哮喘恶化。PONENTE研究则在此基础上探索了基于肾上腺功能不全（AI）监测实现个体化快速降低mOCS剂量算法的安全性和有效性。研究通过清晨血清皮质醇评估肾上腺功能，必要时进行促肾上腺皮质激素刺激试验。结果显示，63%患者完全停用mOCS，82%患者达到临床缓解或仅需生理替代剂量，且肾上腺功能不全发生率随监测干预显著下降。

当前证据表明，贝那利珠单抗不仅是嗜酸性重度哮喘的核心靶向治疗药物，其在激素依赖患者中的显著节俭效应及安全减量路径，更为难治性哮喘的长期管理开辟了精准化、个体化新方向。

在随机对照试验（RCT）和长期扩展（OLE）研究中，患者不良事件发生率低且长期稳定，持续用药未发现新的安全性信号，体现出优异的安全特征。具体而言，过敏反应和细菌性肺炎等严重不良事件发生率均低于1%，恶性肿瘤发生率在关键试验及扩展期的每8周给药队列中保持一致且处于较低水平。妊娠安全性方面，当前临床试验数据尚不足以评估风险，相关妊娠暴露登记研究正在开展，其结果将为明确孕期用药安全性提供关键证据。

整体而言，贝那利珠单抗在长期使用中安全性可控，但需持续关注特殊人群（如孕妇）的安全性数据更新，为临床决策提供更全面的参考。

图2：靶向IL-5通路生物制剂的作用机制

3 抗IL-4R疗法：度普利尤单抗

IL-4可促进B淋巴细胞的IgE同种型转换，而IL-13可诱导气道平滑肌收缩并上调支气管上皮细胞中的一氧化氮合酶，导致呼出气一氧化氮水平升高。度普利尤单抗是一种人源化单克隆抗体（IgG4），通过与IL-4和IL-13受体复合物共有的IL-4Rα亚基结合，抑制IL-4和IL-13的信号传导（图3）。

FDA和EMA分别于2018年和2019年批准皮下注射度普利尤单抗治疗重度嗜酸性粒细胞性哮喘和依赖口服糖皮质激素哮喘。目前该药物获批用于6岁及以上人群，同时也被批准用于治疗特应性皮炎、嗜酸性粒细胞性慢性鼻窦炎伴鼻息肉、结节性痒疹和嗜酸性粒细胞性食管炎。

度普利尤单抗在嗜酸性哮喘中的疗效证据始于2013年的概念验证研究，并通过QUEST、VENTURE等关键试验逐步完善——其不仅能显著降低急性加重率（如QUEST研究中降低52%）、改善肺功能，且对高基线血嗜酸性粒细胞计数患者获益更显著。

长期扩展研究显示，持续治疗3年可维持疗效，使急性加重率持续降低、肺功能改善达450-520mL，并减少口服糖皮质激素（mOCS）使用，且与吸入性糖皮质激素（ICS）剂量无关。真实世界研究进一步验证了其广泛适用性：US ADVANTAGE和荷兰队列研究表明，无论基线炎症水平或合并症情况，度普利尤单抗均能有效控制急性加重风险。

针对依赖口服糖皮质激素（mOCS）的哮喘患者，VENTURE研究证实度普利尤单抗可使口服糖皮质激素（mOCS）剂量降低70%，远超安慰剂的42%，而事后分析与法国真实世界数据共同显示，这种激素节省效应在长期治疗中可持续维持。当前证据体系表明，度普利尤单抗不仅是中重度嗜酸性哮喘的核心治疗药物，其在激素依赖患者中的显著节俭效应及对合并特应性疾病患者的广谱获益，更为难治性哮喘的个体化管理提供了多维度解决方案。

度普利尤单抗在关键研究中安全性良好，最常见不良事件为注射部位反应。QUEST研究中，4%患者治疗初期出现血嗜酸性粒细胞增多，多在24周内缓解，1.2%患者血嗜酸性粒细胞计数（BEC）超过3000个/mL，其机制可能与抑制IL-4调节的黏附分子有关，但临床意义尚需研究。基于现有证据，QUEST研究将血嗜酸性粒细胞计数（BEC）>1500个/mL作为排除标准，GINA指南也建议对此类患者避免用药，以规避潜在风险。值得注意的是，特应性皮炎研究中观察到的眼部不良事件（如角膜炎），但哮喘RCT汇总数据显示其与安慰剂无显著差异。

整体而言，度普利尤单抗在哮喘治疗中安全性可控，临床应用时需关注基线血嗜酸性粒细胞计数（BEC）水平，并对治疗初期的嗜酸性粒细胞波动进行监测，以优化风险获益管理。

图3： IL-4R复合体介导的信号转导及度普利尤单抗的作用机制

4 抗TSLP疗法：特泽佩鲁单抗

气道上皮曾被认为仅作为被动屏障，而目前研究表明其在针对感染原、过敏原和污染物等外部刺激的早期异常免疫反应中扮演主动驱动角色。这一过程通过一组被称为警报素的上皮细胞因子（包括TSLP、IL-33和IL-25）引发下游炎症级联反应。这些警报素可成为T2型高炎症和T2型低炎症哮喘的关键治疗靶点。

特泽佩鲁单抗是一种靶向TSLP的人源单克隆抗体（IgG2λ）。FDA和EMA分别于2021年和2022年批准其皮下注射治疗重度哮喘（无论T2状态如何）。目前该药物获批用于12岁及以上人群。

特泽佩鲁单抗在重度哮喘中的循证证据体系展现出独特的广谱治疗价值。PATHWAY和NAVIGATOR两项RCT证实，其不仅能显著降低急性发作率达56%-70%、改善肺功能，且疗效与基线血嗜酸性粒细胞计数（BEC）或呼出气一氧化氮（FENO）无关，突破了传统生物制剂依赖嗜酸性粒细胞表型的限制。

DESTINATION扩展研究进一步显示，持续治疗2年可维持急性加重控制，且延长随访证实停药会导致疗效减退，而真实世界数据补充了其在减少急诊与住院等医疗资源消耗方面的实际获益。

针对依赖口服糖皮质激素（mOCS）的哮喘患者，SOURCE研究虽未在整体人群中观察到口服糖皮质激素（mOCS）剂量的显著降低，但对血嗜酸性粒细胞计数（BEC）≥150个/mL亚组的改善提示了潜在的精准治疗方向。正在进行的SUNRISE研究将进一步明确其在高嗜酸性粒细胞表型患者中的激素节省效应，为完善证据链提供关键数据。当前证据表明，特泽佩鲁单抗作为非T2型哮喘靶向治疗的代表药物，其不依赖基线炎症标志物的广谱疗效，为重度哮喘尤其是表型异质性患者的个体化治疗提供了全新策略。

多项研究证实特泽佩鲁单抗具有良好的安全性和耐受性，与安慰剂相比，其总体不良事件及严重不良事件发生率未显示显著升高，体现出可靠的安全特征。值得注意的是，当前关于特泽佩鲁单抗在妊娠人群中的安全性证据仍存在空白，缺乏足够的人类数据支持风险评估，相关安全性信息有待进一步临床研究补充。

总体而言，特泽佩鲁单抗在非妊娠人群的重度哮喘治疗中安全性可控，但对于孕妇等特殊人群，临床决策时需谨慎权衡潜在风险与获益，直至更多妊娠安全性数据公布。

随着哮喘免疫病理机制研究的不断深入，基于个体表型的靶向治疗策略成为可能，生物制剂的问世更是为重度哮喘管理带来革命性突破。这类疗法通过精准作用于特定生物通路，不仅降低了患者对全身性皮质类固醇的依赖，还显著改善了临床结局。

Gyawali B, Georas SN, Khurana S. Biologics in severe asthma: a state-of-the-art review. Eur Respir Rev. 2025 Jan 8;34(175):240088. doi: 10.1183/16000617.0088-2024.