脂质纳米粒(LNP)是一种具有均匀脂质核心的脂质囊泡，广泛用于小分子和核酸药物的递送，最近因其作为COVID-19mRNA疫苗递送平台的巨大成功而备受关注。由mRNA诱导的瞬时蛋白表达的应用远不止传染病疫苗，在癌症疫苗、蛋白质替代疗法和罕见遗传病的基因编辑组件等也具有巨大的潜在应用价值。然而，裸露的mRNA本身极不稳定，易被核酸酶和自水解而快速降解。LNP的封装可以保护mRNA不受细胞外RNA酶的影响，并协助mRNA的胞内递送。

目前，LNP的内部组织结构问题还没有得到解决。一些报道表明，siRNA-LNP具有一种“夹心”结构，其中siRNA与LNP外部的脂质层相互作用。另一方面，mRNA也可能沿着LNP边缘拉伸，占据“水泡状”LNP内部的水-脂界面，或者占据相互连接的水通道，在水通道中，mRNA可能由于亲水性而发生移位。mRNA也可能从大部分脂质中转移到水泡中。最近，有研究者利用cryo-TEM的研究表明，任何偏离均匀的，球形的LNP(如，多态形状，多层结构，或水泡)都可能提高mRNA转染效率。然而，目前还不清楚改进后的转染是否受到脂质成分分子识别的影响。

图：siRNA-LNP的结构。(a)多层囊泡；(b)纳米结构核心；(c)均质核壳；(d)mRNA水化柱

脂质组织的变化也可能受到溶解度的影响。虽然脂质通常在混合前通过加热或超声波进行溶解，但有研究者报道利用小角X射线散射法检测到LNP脂膜中存在胆固醇晶体。脂质组织也可能在暴露于生物环境时改变，当暴露于血清中丰富的蛋白质ApoE时，LNP在表面和核心都发生了重组。围绕RNA递送中脂质组织的悬而未定的问题需要进一步研究。

纳米粒子容易与蛋白质发生非特异性吸附，进而在界面处形成生物分子冠。纳米粒子表面生物分子冠的形成改变了纳米粒子的表面性质和理化特性，在纳米颗粒的生物分布和吞噬作用中发挥重要作用。ApoE是生物分子冠的组成部分之一，它影响LNP介导的核酸递送。ApoE主要通过肝细胞合成，在肝脏中含量最丰富，这是为什么静脉注射的LNP通常会进入肝脏的部分原因。ApoE通过形成脂质复合物并将其转运到表达低密度脂蛋白受体(LDLR)的细胞，促进LDLR介导的内吞作用，内在地参与胆固醇代谢。这个概念也适用于LNP，有研究证明在缺乏ApoE或LDLR的情况下，与正常条件相比，含有可电离脂质KC2的LNP的细胞摄取显著降低。研究者报道，含有cKK-E12(一种可电离脂质)的LNP在ApoE存在的情况下可以更有效地进入细胞。

LNP配方中的其他脂质也可能与ApoE与LNP结合有关。研究者报道LNP中其他脂质成分相同的情况下，DOPE与ApoE的相互作用大于DSPC，表明磷脂结构的变化改变了ApoE与LNP的结合亲和力。有研究者报道称，ApoE在mRNA-LNP上的吸附导致纳米粒子中脂质成分的重排，当暴露于ApoE时，部分胆固醇从纳米颗粒核心重新定位到外壳上。有研究者报道了PEG含量的改变和PEG-脂质与甘露糖的结合可以控制mRNA在肝脏中的细胞特异性递送。有趣的是，ApoE在大脑和中枢神经系统中也很丰富，星形胶质细胞可以产生ApoE。另有研究者探索通过脑室注射向小鼠递送mRNA-LNP，发现星形胶质细胞成功地摄取了ssPalm-LNP。

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